發(fā)布時(shí)間：2023-01-06 瀏覽量：0
慢性神經(jīng)退行性疾病是一類復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，其病因迄今不明，可能包括遺傳和環(huán)境等多種因素，該病的主要特征是特別脆弱的神經(jīng)群體漸進(jìn)性損失。慢性神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)和亨廷頓病(HD)[1]。該病表現(xiàn)出完全不同的神經(jīng)病理，神經(jīng)元死亡的途徑是多維度的，這使得不可能確定和設(shè)計(jì)一個(gè)有效和實(shí)用的治療策略。隨著全球人口老齡化的加劇，受慢性神經(jīng)退行性疾病和社會(huì)嚴(yán)重醫(yī)療問(wèn)題影響的人數(shù)在未來(lái)幾年會(huì)急劇增加，這突出表明發(fā)展新的和更有效的治療方法的重要性。
目前，干細(xì)胞技術(shù)被認(rèn)為是治療PD、HD、AD和ALS的一種令人興奮和可行的技術(shù)。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stromal cells, MSCs)可以有效地從成人組織中分離出來(lái)，在培養(yǎng)物中體外培養(yǎng)，并以自體或異體安全的方式進(jìn)行移植，因此在細(xì)胞治療方面具有巨大的潛力[2]。MSCs被發(fā)現(xiàn)能夠向神經(jīng)細(xì)胞分化，并分泌多種分子，反過(guò)來(lái)幫助修復(fù)神經(jīng)組織（圖1）。
圖1：慢性神經(jīng)退行性疾病中MSC介導(dǎo)的神經(jīng)修復(fù)的
潛在機(jī)制
在AD臨床前模型中，MSCs可以提高mTOR、AMPK、GSK-3β、Wnt3和β-catenin的生存相關(guān)靶點(diǎn)的表達(dá)水平（圖2）[3]。對(duì)AD小鼠SAMP8模型的研究也表明，MSCs可以使受損的神經(jīng)細(xì)胞的功能得到恢復(fù)并改善小鼠的認(rèn)知功能[4]。最近的研究，MSCs與白藜蘆醇聯(lián)合用藥可能是AD有效治療的又一種選擇，白藜蘆醇能更有效地在AD小鼠模型的海馬區(qū)植入MSCs，改善其學(xué)習(xí)和記憶，增強(qiáng)神經(jīng)再生，減少神經(jīng)損失。
臨床研究報(bào)道，通過(guò)在AD患者海馬和楔前葉注射異體MSCs可能產(chǎn)生影響實(shí)驗(yàn)中，患者使用含有3或6×106細(xì)胞的60ul細(xì)胞懸液，在2年的隨訪中，這種干預(yù)沒(méi)有發(fā)生不必要的嚴(yán)重事件，也沒(méi)有劑量限制毒性。常見(jiàn)的不良影響有手術(shù)傷口疼痛、頭痛、頭暈和術(shù)后譫妄。因此，MSCs移植的安全性和可行性得到了證實(shí)。
圖2：神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)軸反應(yīng)
研究表明，在PD小鼠模型中，注射MSCs后，它可以到遷移到腦部損傷區(qū)、分化為多巴胺能神經(jīng)元和增強(qiáng)紋狀體內(nèi)的多巴胺水平，MSCs支持血腦屏障的完整性，避免了黑質(zhì)致密處甘露糖結(jié)合凝集素的流入，從而抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞功能，并抑制了多巴胺能神經(jīng)元的損傷[5]。此外，MSCs和其他分子的聯(lián)合治療，可以增強(qiáng)MSCs介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用。比如，在PD動(dòng)物模型中，氧化鐵納米顆粒顯示了增強(qiáng)MSCs治療作用的能力，這種作用主要通過(guò)三種機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)：（1）增強(qiáng)MSCs向病變部位的遷移；（2）促進(jìn)MSCs向多巴胺能神經(jīng)元的分化；（3）減少宿主多巴胺能神經(jīng)元的損失。
2009年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)首次驗(yàn)證了在7例PD患者中單側(cè)給予自體MSCs的安全性和有效性。在10~36個(gè)月的隨訪中，7名參與者在“統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)”上的得分均有明顯改觀，其癥狀也有顯著改善，如面部表情、步態(tài)和凍結(jié)發(fā)作。
在神經(jīng)毒素-硝基丙酸誘導(dǎo)的HD大鼠模型中，通過(guò)MSCs在紋狀體內(nèi)移植，顯著降低了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和TNF-α的表達(dá)，并減少了紋狀體的壞死。同樣，在喹啉酸誘導(dǎo)的HD大鼠模型中，MSCs可以改善運(yùn)動(dòng)功能障礙，同時(shí)維持紋狀體體積。科學(xué)家們一直致力于開(kāi)發(fā)一種低侵入性給藥途徑，如鼻內(nèi)給藥。這在R6/2 HD轉(zhuǎn)基因小鼠的運(yùn)動(dòng)活性評(píng)估中得到了證實(shí)，在該研究中MSCs在嗅球、中腦和紋狀體中被識(shí)別，并促進(jìn)體內(nèi)多巴胺、磷酸化蛋白和TH蛋白的表達(dá)，致使被治療小鼠的癥狀得以改善。因此，鼻內(nèi)給藥可能是HD中MSCs治療的另一種途徑[6]。
目前在HD患者中進(jìn)行MSCs治療的可靠性和安全性評(píng)估方面還沒(méi)有臨床的注冊(cè)試驗(yàn)。
有研究報(bào)道，通過(guò)體內(nèi)、椎管內(nèi)或全身給藥MSCs后，可改善ALS病程，并部分延長(zhǎng)治療鼠的總生存期，經(jīng)過(guò)治療的嚙齒類動(dòng)物，其運(yùn)動(dòng)能力得到改善，胸部和腰椎水平的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量增加。另外，通過(guò)對(duì)ALS小鼠進(jìn)行腦室內(nèi)給藥與椎管內(nèi)單次重復(fù)給予MSCs的比較，顯示椎管內(nèi)給藥輕微提高了治療小鼠的總生存率，而通過(guò)腦室內(nèi)途徑給藥的MSCs刺激了小膠質(zhì)細(xì)胞分裂，并顯著降低了治療動(dòng)物的總生存率，這表明對(duì)于ALS的治療，通過(guò)脊髓內(nèi)途徑進(jìn)行MSCs移植相比于腦室內(nèi)移植更合理[7]。
2003年，Mazzini等人首次對(duì)ALS患者椎管內(nèi)注射自體MSCs的可行性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。受試者除了適度肋間疼痛外，沒(méi)有患者出現(xiàn)其他嚴(yán)重不適。此外，在脊髓中未發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞生長(zhǎng)的情況，提示干預(yù)是安全的，且耐受性良好。
圖3：基于MSCs治療慢性神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)在ClinicalTrials.gov上的注冊(cè)信息
干細(xì)胞移植技術(shù)，尤其是MSCs的移植，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來(lái)了新的研究辦法，除細(xì)胞替代之外，MSCs的免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)作用、神經(jīng)保護(hù)以及刺激細(xì)胞再生等作用都有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。這種細(xì)胞療法代表了一種潛在的途徑，該途徑最終將為患者的康復(fù)帶來(lái)福音。目前全球正在積極建立醫(yī)療監(jiān)管準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)，以確保患者治療的安全性，這便為相關(guān)科研工作者和醫(yī)護(hù)人員指明了將來(lái)努力的方向。相信在不久的將來(lái)，干細(xì)胞療法必將對(duì)人類健康產(chǎn)生舉足輕重的影響。
參考文獻(xiàn)
[1] Lin R, Li M, Luo M, Teng T, Pan Y, Huang H. Correction to: Mesenchymal stem cells decrease blood–brain barrier permeability in rats with severe acute pancreatitis. Cell Mol Biol Lett. 2019;24(1):56.
[2] Kim SH, Oh K-W, Jin HK, Bae J-S. Immune infammatory modulation as a potential therapeutic strategy of stem cell therapy for ALS and neurodegenerative diseases. BMB Rep. 2018;51(11):545.
[3] Lo Furno D, Mannino G, Giufrida R. Functional role of mesenchymal stem cells in the treatment of chronic neurodegenerative diseases. J Cell Physiol. 2018;233(5):3982–99.
[4] Li Q, Yu P, Wang W, Zhang P, Yang H, Li S, Zhang L. Gene expression profles of various cytokines in mesenchymal stem cells derived from umbilical cord tissue and bone marrow following infection with human cytomegalovirus. Cell Mol Biol Lett. 2014;19(1):140–57.
[5] Gorabi AM, Kiaie N, Barreto GE, Read MI, Tafti HA, Sahebkar A. The therapeutic potential of mesenchymal stem cell–derived exosomes in treatment of neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol. 2019;56(12):8157–67.
[6] Tatullo M, Codispoti B, Spagnuolo G, Zavan B. Human periapical cyst-derived stem cells can be a smart “l(fā)ab-ona-cell” to investigate neurodegenerative diseases and the related alteration of the exosomes’ content. Brain Sci. 2019;9(12):358.
[7] Chen C, Huang H, Hu W, Li X. Mesenchymal stem cell-derived exosomes for the treatment of neurodegenerative diseases: existing problems and prospects in application. Chin J Tissue Eng Res. 2019;23(9):1441.
