發布時間：2022-11-09 瀏覽量：0
過敏性疾病已經成為一個全球性的健康問題，最常見的過敏性疾病包括過敏性哮喘、過敏性皮膚病、過敏性鼻炎和過敏性結膜炎。在過敏性疾病的治療中，皮質類固醇、抗組胺、抗白三烯和β2腎上腺素能受體激動劑可暫時抑制炎癥介質和免疫細胞，然而長期治療便會產生諸多不良反應，耐藥和不耐受也限制了部分患者的應用。因此，過敏性疾病急需一種新的治療方法。
間充質干細胞(MSCs)是在新生兒和成人組織中發現的多功能、非造血性的基質前體細胞，因其具備較強的自我更新和分化功能而具有一定的組織修復能力。在免疫調節功能上，MSCs對T細胞、B細胞、樹突狀細胞(DC)和自然殺傷細胞(NK)有明顯的抑制作用，進而影響先天免疫和適應性免疫(圖1)[1]。MSCs廣泛應用于各種自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、移植物抗宿主病(GVHD)、多發性硬化癥(MS)和類風濕關節炎(RA)。此外，一些研究人員發現MSCs能夠一定程度的減輕過敏性疾病，包括支氣管哮喘、特應性皮炎和過敏性鼻炎等，這表明MSCs具有一定的抗炎能力，并可在不同疾病特異性炎癥條件下發揮保護作用[2]，預示著MSCs可能成為過敏性疾病的潛在研究方法。
圖1 ：MSCs對免疫細胞的調節作用
注：B細胞和效應T細胞分化、增殖和生成的抑制作用；促進調節性T細胞(Treg)的生成；抑制NK細胞增殖和活化；抑制DC細胞成熟和激活；抑制肥大細胞(MC)和中性粒細胞激活；抑制促炎M1巨噬細胞表型，增強抗炎M2巨噬細胞表型；MSCs的免疫抑制作用是由可溶性因子和細胞接觸介導的。
支氣管哮喘(BA)是一種炎癥性疾病，其特征是氣道炎癥和收縮而導致的氣道結構變化，通常是對感染、過敏原或其他污染物的反應。在BA過程中， DC細胞、初始T輔助細胞(Th0)及其細胞因子的聚集干擾了氣道結構型細胞的正常功能和增殖，導致過敏性氣道炎癥(AAI)和氣道重塑。目前，吸入皮質類固醇和β2腎上腺素能受體激動劑以及口服白三烯抑制劑用于控制哮喘癥狀，但不能促進受損組織的修復，無法徹底的治療哮喘，仍有5-10%的哮喘患者存在癥狀。
一些研究表明，MSCs可以減少BA患者肺部的炎癥和進行組織重塑。Bon?eld等人證實，人骨髓間充質干細胞(BM-MSCs)治療是有效的，并特異性降低了嗜酸性粒細胞為主的小鼠哮喘模型中的AAI[3]。此外，Sun等人研究表明，在哮喘造模過程中，通過抑制炎癥細胞的浸潤和粘液分泌，同時伴隨著血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中Th2免疫球蛋白水平的降低，使用人誘導的多能干細胞來源的MSCs (iPSC-MSCs)和BM-MSCs治療，可防止過敏的特異性病理改變[4]。此外，BM-MSCs對嚴重的中性粒細胞為主的哮喘有較好的治療作用，這種哮喘的特點是對類固醇藥物反應性低，甚至耐藥。這些研究都證實了MSCs在BA中的抗過敏特性和研究作用(圖2)[5]，表明其具有廣闊的臨床應用前景。
圖2：MSCs對哮喘的免疫調節作用
注：在哮喘的發展進程中，MSCs通過抑制DC的遷移和募集來阻止DC和T細胞分化的抗原遞呈過程；MSCs通過抑制Th1和Th17細胞的反應，促進抗炎M2巨噬細胞極化，抑制中性粒細胞激活；巨噬細胞通過吞噬MSCs轉化為抗炎M2表型；MSCs也抑制Th2反應，以阻止B細胞的IgE分泌、嗜酸性粒細胞的激活和MC的脫顆粒；MSCs通過調節HO-1、IDO和TGF-β等可溶性因子來增強Treg的數量和IL-10的分泌；MSCs還通過誘導半成熟DC表型和增加M2巨噬細胞IL-10分泌來促進Treg功能。
應性皮炎(AD)是一種典型的皮膚炎癥性疾病，以濕疹性皮膚病變和嚴重瘙癢為特征。目前，大約有20%的兒童和10%的成年人患有AD。這些患者，特別是中度至重度的患者，通常有與睡眠障礙相關的抑郁和焦慮情緒。
MSCs能夠調節免疫細胞的功能，被認為是研究AD的潛在方法(圖3)[6]。Na等人證實，在AD小鼠模型中，靜脈給藥BM-MSCs，抑制了皮膚組織中的炎性細胞浸潤，降低了血清中的IgE水平，IL-4在淋巴結和皮膚組織中的表達也受到抑制，進一步證實了MSCs可以抑制B細胞分化、T細胞活性和相關細胞因子的產生，對AD能產生有益的治療作用[7]。此外，Kim等人發現，皮下注射核苷酸結合寡聚結構域2(NOD2)激活的人臍帶來源的間充質干細胞(hUCB-MSCs)對AD顯示出強大的研究效果，并通過增加PEG2和TGF-β1的產生抑制了MC的浸潤和脫顆粒。
MSCs在AD中的臨床價值已通過臨床試驗(I/IIa期)得到證實。Kim等人發現，hUCB-MSCs可顯著降低55%的中到重度AD患者的濕疹面積和嚴重程度指數評分。AD患者使用hUCB-MSCs后，整體評估評分和AD評分分別顯示有33%和50%的降低，特別是瘙癢評分下降了58%。另外，hUCB-MSCs降低了AD患者血液中IgE的水平和嗜酸性粒細胞的數量，而沒有發生嚴重的不良反應。這項臨床研究首次證實了異體MSCs研究AD的有效性和安全性。
圖3：間充質干細胞對過敏性皮膚病的免疫調節作用
注：在過敏性皮膚病進程中，MSCs通過介導PGE2抑制DC的遷移和募集；MSCs抑制Th細胞的分化和Th1、Th2、Th17細胞的反應；MSCs抑制CD8+T細胞的細胞因子的產生，抑制B細胞的增殖和IgE分泌；MSCs通過調節PGE2和TGF-β1，抑制MC的激活和脫顆粒。
過敏性鼻炎(AR)，又稱變應性鼻炎，是指特應性個體接觸變應原后，主要由IgE介導的介質（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病。對于AR的治療，主要包括MC穩定劑、抗組胺劑、白三烯受體拮抗劑和類固醇。然而，即使運用最好的藥物治療，約20%的AR患者仍然癥狀嚴重。
近年來，MSCs被證實可一定程度的抑制炎癥，是一種很有使用前景的AR研究方法。Cho等人發現，在AR小鼠模型中，MSCs可以定位于鼻黏膜并通過對過敏原的Th2型免疫反應轉變為Th1型反應，減少嗜酸性粒細胞的浸潤，從而有效的緩解AR的癥狀[8]。Yang等人發現，外源性MSCs遷移到有炎癥的鼻組織，通過上調IFN-γ水平，增強了Th1免疫應答，而通過下調IL-4、IL-5和IL-10表達，抑制了Th2免疫應答，從而減弱了病理改變。
2021年10月，齊魯細胞治療公司與煙臺毓璜頂醫院合作開展的名為 “人臍帶間充質干細胞注射液治療中-重度持續性變應性鼻炎的臨床研究”的項目通過了國家衛健委的備案審批，該項目是全球首個干細胞治療變應性鼻炎的臨床研究，開啟了過敏性鼻炎的防治的新篇章。據悉，該項目目前進展非常順利，有望在年內完成全部入組。（臨床試驗注冊號：NCT05151133）
目前的研究證明MSCs在過敏性疾病方面具有潛在的應用前景。在未來許多過敏性疾病，如哮喘、皮炎、鼻炎、結膜炎和過敏反應等，將受益于MSCs的應用。隨著我們對MSCs知識的擴展，這種研究策略可能最終會專門針對于過敏性疾病。但是，不同組織來源的MSCs對于不同過敏性疾病的應用效果還有待進一步探討，局部或全身性MSCs移植的長期療效和持續時間尚不清楚。隨著長期安全性數據和臨床治療效果的積累，更有效的方法可以使傳統治療中無法治愈的過敏性疾病患者受益。雖MSCs已被證實在過敏性疾病中具有潛在的應用價值，但增強其免疫調節功能仍存在困難，未來的研究仍需要在藥效學和后續臨床試驗中去探索更好的使用劑量和應用方法，以期將MSCs為基礎的研究方法引入臨床。
參考文獻：
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