發布時間：2022-07-28 瀏覽量：0
CD19CAR-T細胞治療復發難治性B細胞惡性腫瘤的療效已被證實。然而，CD19CAR-T細胞在體內的長期存活對于接受了CD19CAR-T治療的患者來說是一個挑戰，研究表明，經過CD19CAR-T治療后，B細胞惡性腫瘤患者的復發率達到50%。
那些經過CAR-T治療后長期緩解的幸運兒，CAR-T細胞在其體內能夠長期存活的密碼是什么？里面究竟藏著怎樣的奧秘呢？2022年，賓夕法尼亞大學Carl H. June團隊在《nature》發表的一篇文章或許能給我們一些啟示。
該文章回顧了2010年入組的兩名接受了CD19CAR-T細胞輸注的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者。經過CAR-T治療后，這兩名患者均達到了完全緩解，并在最后一次隨訪超過十年的時候仍處于緩解狀態。
患者1的CD19CAR-T細胞擴張峰值出現在第3天，而患者2的CD19CAR-T細胞擴張峰值延遲到第31天，這可能是由于患者2的輸注劑量相對于患者1幾乎降低了78倍。
兩人在輸注后都保持了十多年的緩解期。如圖1所示，Q-PCR檢測結果表明患者1輸注后10年和患者2輸注后9年均能檢測到CAR拷貝數（102-104）。流式細胞檢測結果表明，患者1輸注后10年和患者2輸注后9年，CD19CAR-T細胞仍然可以檢測到，分別占所有T細胞的0.8%和0.1%。
圖1：患者1（b）和患者2（c）中CAR T細胞擴增和持續動力學（紅色三角形，Q-PCR檢測CAR的拷貝數；
藍色圓圈，流式細胞術檢測CAR-T細胞表達；藍色正方形，流式細胞術檢測B細胞表達，對抗CD19 CAR T細胞治療的反應）
這些回輸后10年仍然存活的CAR-T細胞有什么特征，在漫長的10年歲月里它們是不是有一些轉化呢？
如圖2所示，研究者應用UMAP（Uniform manifold approximation and projection） 技術將CAR-T細胞分成5類：CD4+Ki67hi 細胞，CD4+ 細胞，CD8+ GZMK細胞，CD8+ GZMB細胞，CD4?CD8? Helios hi細胞。圖中同時顯示了不同時間點每種CAR T細胞群的比例。揭示了在初始反應期，CAR-T細胞的類型主要是CD4?CD8? Helios hi細胞、CD8+ GZMK細胞、CD8+ GZMB細胞和CD4+ 細胞，而在長期緩解期，后是以CD4+Ki67hi 細胞為主。與患者1相比，患者2向CD4+Ki67hi 細胞的轉化更為延遲。
這一令人驚訝的發現使我們重新思考了CD4+T細胞可能在這些時間點對表達CD19的細胞發揮主要細胞毒性的可能性。這些發現為這些患者的長期CAR T細胞信號和持續性的本質提供了有趣的獨特新見解。
參考文獻：
[1] Massimo Martino , Caterina Alati , Filippo Antonio Canale. A Review of Clinical Outcomes of CAR T-Cell Therapies for B-Acute Lymphoblastic Leukemia.Int J Mol Sci. 2021 Feb 21;22(4):2150. doi: 10.3390/ijms22042150.
[2] J. Joseph Melenhorst, Gregory M. Chen，Carl H. June.Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells.Nature. 2022 February ; 602(7897): 503–509. doi:10.1038/s41586-021-04390-6.
