發布時間：2023-04-10 瀏覽量：0
前言
慢性神經退行性疾病是一類復雜的異質性疾病，其病因迄今不明，可能包括遺傳和環境等多種因素，該病的主要特征是特別脆弱的神經群體漸進性損失。慢性神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)和亨廷頓病(HD)[1]。該病表現出完全不同的神經病理，神經元死亡的途徑是多維度的，這使得不可能確定和設計一個有效和實用的治療策略。隨著全球人口老齡化的加劇，受慢性神經退行性疾病和社會嚴重醫療問題影響的人數在未來幾年會急劇增加，這突出表明發展新的和更有效的治療方法的重要性。
目前，干細胞技術被認為是治療PD、HD、AD和ALS的一種令人興奮和可行的技術。間充質干細胞(mesenchymal stromal cells, MSCs)可以有效地從成人組織中分離出來，在培養物中體外培養，并以自體或異體安全的方式進行移植，因此在細胞治療方面具有巨大的潛力[2]。MSCs被發現能夠向神經細胞分化，并分泌多種分子，反過來幫助修復神經組織（圖1）。
△圖1 慢性神經退行性疾病中MSC介導的神經修復的潛在機制
MSCs在AD治療中的應用
在AD臨床前模型中，MSCs可以提高mTOR、AMPK、GSK-3β、Wnt3和β-catenin的生存相關靶點的表達水平（圖2）[3]。對AD小鼠SAMP8模型的研究也表明，MSCs可以使受損的神經細胞的功能得到恢復并改善小鼠的認知功能[4]。最近的研究，MSCs與白藜蘆醇聯合用藥可能是AD有效治療的又一種選擇，白藜蘆醇能更有效地在AD小鼠模型的海馬區植入MSCs，改善其學習和記憶，增強神經再生，減少神經損失。
臨床研究報道，通過在AD患者海馬和楔前葉注射異體MSCs可能產生影響實驗中，患者使用含有3或6×106細胞的60ul細胞懸液，在2年的隨訪中，這種干預沒有發生不必要的嚴重事件，也沒有劑量限制毒性。常見的不良影響有手術傷口疼痛、頭痛、頭暈和術后譫妄。因此，MSCs移植的安全性和可行性得到了證實。
△圖2神經細胞內的信號軸反應
MSC在PD治療中的應用
研究表明，在PD小鼠模型中，注射MSCs后，它可以到遷移到腦部損傷區、分化為多巴胺能神經元和增強紋狀體內的多巴胺水平，MSCs支持血腦屏障的完整性，避免了黑質致密處甘露糖結合凝集素的流入，從而抑制了小膠質細胞功能，并抑制了多巴胺能神經元的損傷[5]。此外，MSCs和其他分子的聯合治療，可以增強MSCs介導的神經保護作用。比如，在PD動物模型中，氧化鐵納米顆粒顯示了增強MSCs治療作用的能力，這種作用主要通過三種機制來實現：
①增強MSCs向病變部位的遷移；
②促進MSCs向多巴胺能神經元的分化；
③減少宿主多巴胺能神經元的損失。
2009年的一項臨床試驗首次驗證了在7例PD患者中單側給予自體MSCs的安全性和有效性。在10~36個月的隨訪中，7名參與者在“統一帕金森病評分量表(UPDRS)”上的得分均有明顯改觀，其癥狀也有顯著改善，如面部表情、步態和凍結發作。
MSC在HD治療中的應用
在神經毒素-硝基丙酸誘導的HD大鼠模型中，通過MSCs在紋狀體內移植，顯著降低了小膠質細胞的激活和TNF-α的表達，并減少了紋狀體的壞死。同樣，在喹啉酸誘導的HD大鼠模型中，MSCs可以改善運動功能障礙，同時維持紋狀體體積。科學家們一直致力于開發一種低侵入性給藥途徑，如鼻內給藥。這在R6/2 HD轉基因小鼠的運動活性評估中得到了證實，在該研究中MSCs在嗅球、中腦和紋狀體中被識別，并促進體內多巴胺、磷酸化蛋白和TH蛋白的表達，致使被治療小鼠的癥狀得以改善。因此，鼻內給藥可能是HD中MSCs治療的另一種途徑[6]。
目前在HD患者中進行MSCs治療的可靠性和安全性評估方面還沒有臨床的注冊試驗。
MSC在ALS治療中的應用
有研究報道，通過體內、椎管內或全身給藥MSCs后，可改善ALS病程，并部分延長治療鼠的總生存期，經過治療的嚙齒類動物，其運動能力得到改善，胸部和腰椎水平的運動神經元數量增加。另外，通過對ALS小鼠進行腦室內給藥與椎管內單次重復給予MSCs的比較，顯示椎管內給藥輕微提高了治療小鼠的總生存率，而通過腦室內途徑給藥的MSCs刺激了小膠質細胞分裂，并顯著降低了治療動物的總生存率，這表明對于ALS的治療，通過脊髓內途徑進行MSCs移植相比于腦室內移植更合理[7]。
2003年，Mazzini等人首次對ALS患者椎管內注射自體MSCs的可行性和安全性進行了評估。受試者除了適度肋間疼痛外，沒有患者出現其他嚴重不適。此外，在脊髓中未發現異常細胞生長的情況，提示干預是安全的，且耐受性良好。
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圖3基于MSCs治療慢性神經退行性疾病的臨床試驗在ClinicalTrials.gov上的注冊信息
展望
干細胞移植技術，尤其是MSCs的移植，為神經系統疾病帶來了新的治療辦法，除細胞替代之外，MSCs的免疫調節、營養作用、神經保護以及刺激細胞再生等作用都有一定的臨床應用價值。這種細胞療法代表了一種潛在的途徑，該途徑最終將為患者的康復帶來福音。
目前全球正在積極建立醫療監管準則和標準，以確保患者治療的安全性，這便為相關科研工作者和醫護人員指明了將來努力的方向。相信在不久的將來，干細胞療法必將對人類健康產生舉足輕重的影響。
部分文字來源于網絡
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參考文獻：
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