發(fā)布時(shí)間：2022-05-27 瀏覽量：0
近期，發(fā)表在《Frontiers in immunology》的綜述對間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫特性在臨床疾病中的應(yīng)用進(jìn)行了歸納，表明間充質(zhì)干細(xì)胞在急性移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫綜合征等疾病的臨床治療中具有巨大的意義和應(yīng)用前景。
在《Frontiers in immunology》的綜述對間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫特性在臨床疾病中的應(yīng)用進(jìn)行了歸納，表明間充質(zhì)干細(xì)胞在急性移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫綜合征等疾病的臨床治療中具有巨大的意義和應(yīng)用前景。
1、間充質(zhì)干細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 具有免疫調(diào)節(jié)和再生特性，幾乎影響人類免疫系統(tǒng)的每一個(gè)主要部分。間充質(zhì)干細(xì)胞采用廣泛的抗炎和再生免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，包括直接通過內(nèi)在的免疫調(diào)節(jié)和再生分子、囊泡和細(xì)胞外囊泡調(diào)節(jié)，間接通過間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的有利性趨化上調(diào)實(shí)現(xiàn)。
間充質(zhì)干細(xì)胞對于免疫調(diào)節(jié)的三層作用機(jī)制：
擴(kuò)充“友軍”數(shù)量
間充質(zhì)干細(xì)胞是一切“細(xì)胞之母”，可以分化成不同的功能細(xì)胞，當(dāng)然也包括免疫細(xì)胞。隨著年齡的增加，人體內(nèi)的新生細(xì)胞數(shù)量會越來越趕不上衰老以及死亡的細(xì)胞數(shù)量，入不敷出，這其中也包括免疫細(xì)胞。在提升免疫細(xì)胞功能方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分化成新生的免疫細(xì)胞，使得原本的“免疫軍隊(duì)”數(shù)量壯大，從而在兵量上取得優(yōu)勢；
提升“友軍”戰(zhàn)力
隨著年齡的增加，包含免疫細(xì)胞在內(nèi)的功能細(xì)胞們，質(zhì)量也會大不如前，細(xì)胞老了，“戰(zhàn)斗力”也會隨之下降。間充質(zhì)干細(xì)胞特有的替代以及修復(fù)功能，可以提升現(xiàn)有多種免疫細(xì)胞的功能，包括巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等；
在微環(huán)境的誘導(dǎo)下，自動識別免疫細(xì)胞中的“老弱病殘”：抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖；同時(shí)，自行分化以替代受損或老化細(xì)胞。從而使原有戰(zhàn)力下降的“友軍”，重振旗鼓，提升整體戰(zhàn)斗力；
改善“戰(zhàn)場”環(huán)境
在病毒、細(xì)菌大舉進(jìn)攻人體的情況下，體內(nèi)環(huán)境也會受到影響（產(chǎn)生炎癥環(huán)境），這種環(huán)境下對于“友軍”的生存并不友好。間充質(zhì)干細(xì)胞利用自身的旁分泌功能，在人體微環(huán)境誘導(dǎo)下，通過分泌抑制炎癥的細(xì)胞因子，趨化因子，生長因子等多種生物活性物質(zhì)，改變組織細(xì)胞所處的微環(huán)境，從而減輕炎癥反應(yīng)、提高抗感染能力；
除此之外，間充質(zhì)干細(xì)胞不僅自己是人體的“最佳修理工”，還充分發(fā)揮著“榜樣”的作用，對周圍的細(xì)胞們產(chǎn)生正面的影響，促進(jìn)細(xì)胞們積極工作，修復(fù)我們的組織和器官，維持機(jī)體健康的內(nèi)環(huán)境。
02、利用免疫調(diào)節(jié)作用治療多種疾病
基于間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，它們被研究用于改善急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、移植物抗宿主病等。間充質(zhì)干細(xì)胞在新型冠狀病毒誘發(fā)的急性呼吸窘迫綜合癥治療中發(fā)揮了一定的作用。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注安全、耐受性好，在多項(xiàng)安全性研究和薈萃分析中未發(fā)現(xiàn)重大副作用[1]。
移植物抗宿主病
移植物抗宿主病是一種異基因造血干細(xì)胞移植后常見的并發(fā)癥，異基因造血干細(xì)胞移植供者的T淋巴細(xì)胞攻擊受者各器官引起多系統(tǒng)損害，主要受累的臟器為肝臟、皮膚及胃腸道。分為急性和慢性兩種，常見的臨床表現(xiàn)包括斑丘疹、腹部絞痛、血清膽紅素升高等。
在一項(xiàng)多中心研究中，具有完全反應(yīng)的類固醇難治性急性移植物抗宿主病患者的兩年生存率為 53%，而部分反應(yīng)和無反應(yīng)者的兩年生存率為 16%[3]。而基于間充質(zhì)干細(xì)胞療法的研究表明兒童患者的完全緩解率為64%，成人患者的完全緩解率為47%，因此間充質(zhì)干細(xì)胞療法主要用于兒童治療。
一項(xiàng)包括33名兒童的土耳其研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞在18名患者（54%）中誘導(dǎo)完全反應(yīng)，在 7 名（21%）中誘導(dǎo)部分反應(yīng)，在 8 名兒童（24%）中沒有反應(yīng)[4]。完全或部分緩解的患者（75%）的兩年生存率為 63%。
這些數(shù)據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞的部分有效性，特別是在治療兒童嚴(yán)重急性移植物抗宿主病方面有改善作用。
間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性移植物抗宿主病中的使用比在急性移植物抗宿主病中的使用受到更多限制，并且大多數(shù)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性移植物抗宿主病的初步研究都是在成年患者中進(jìn)行的。
一項(xiàng)對76名兒童和成人患者使用間充質(zhì)干細(xì)胞的Meta 分析報(bào)告顯示，總體反應(yīng)率為66%，其中23%的患者完全反應(yīng)，總生存率為64%，這表明使用間充質(zhì)干細(xì)胞可以提高生存率[2]。
總之，關(guān)于慢性移植物抗宿主病的間充質(zhì)干細(xì)胞治療的數(shù)據(jù)比急性移植物抗宿主病少得多，但初步研究表明干細(xì)胞療法部分有效。
急性呼吸窘迫綜合征
急性呼吸窘迫綜合征是一種危及生命的肺部疾病，死亡率很高。該綜合征包括急性缺氧性呼吸衰竭，伴有膿毒癥、肺炎、休克或誤吸相關(guān)的雙側(cè)肺部浸潤。急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的特點(diǎn)是快速肺泡損傷、炎癥、細(xì)胞因子風(fēng)暴和中性粒細(xì)胞積聚，這會導(dǎo)致肺水腫，導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥和二氧化碳積聚。
間充質(zhì)干細(xì)胞具有顯著的抗炎作用，并且在靜脈輸注后首先進(jìn)入肺部，可以改善肺中急性呼吸窘迫綜合征誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。
COVID-19導(dǎo)致的死亡主要是由于急性呼吸窘迫綜合征和導(dǎo)致心血管死亡并伴有肺和多器官衰竭的明顯凝血功能障礙。研究表明，10名由 COVID-19 誘發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞療法后，炎癥細(xì)胞因子（IL-6和CRP）顯著降低，所有患者肺部浸潤消失，7例患者存活出院。并且，未觀察到毒性或輸注相關(guān)的不良反應(yīng)。
3、總結(jié)及展望
人類的歷史是一部與疾病與病毒斗爭的歷史，這場永無休止的戰(zhàn)爭驅(qū)動了人類免疫系統(tǒng)的不斷進(jìn)化。尖端生物科技的進(jìn)步與發(fā)展，讓人體面對外界侵犯時(shí)，擁有了更多的選擇權(quán)。對于風(fēng)險(xiǎn)的恐懼和無力感，也會隨著我們對健康的認(rèn)知提升煙消云散。
間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和再生作用，在治療慢性和急性移植物抗宿主病和急性呼吸窘迫綜合征上有較好的效果，并且與其他常規(guī)免疫抑制藥物相比間充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的安全性。隨著臨床的不斷進(jìn)展，間充質(zhì)干細(xì)胞療法的適應(yīng)癥將不斷擴(kuò)大，有望在風(fēng)濕性炎癥性疾病、敗血癥和感染性休克、神經(jīng)炎癥和其他急性炎癥性疾病多個(gè)領(lǐng)域取得更多發(fā)展。
[1] Ringdén, O., Moll, G., Gustafsson, B., & Sadeghi, B. (2022). Mesenchymal Stromal Cells for Enhancing Hematopoietic Engraftment and Treatment of Graft-Versus-Host Disease, Hemorrhages and Acute Respiratory Distress Syndrome. Frontiers in immunology, 13, 839844. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.839844
[2] Morata-Tarifa, C., Macías-Sánchez, M., Gutiérrez-Pizarraya, A., & Sanchez-Pernaute, R. (2020). Mesenchymal stromal cells for the prophylaxis and treatment of graft-versus-host disease-a meta-analysis. Stem cell research & therapy, 11(1), 64. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01592-z