發布時間：2022-06-09 瀏覽量：0
什么是CAR?
CAR是一種合成的細胞表面受體與靶細胞表面抗原結合，不依賴于MHC并將細胞毒性免疫細胞重定向至表達該抗原的目標細胞。其主要功能是更換TCR-CD3復合物并傳輸T細胞激活的主要信號，如第一代CAR所示，或在胞內區增加1個（第二代CAR）或者2個（第三代CAR）共刺激信號（圖1）。
圖1 ：CAR T、CAR-NK和CAR-M的CAR結構
CAR通常由四個結構域組成：胞外抗原結合域、間隔區或鉸鏈區、跨膜域和細胞內信號域。抗原結合域通常由抗體重（VH）和輕（VL）可變區鏈通過一個靈活的鏈接器連接，形成一個鏈片段變量（scFv），用于識別特定抗原。與TCR識別通過MHC呈現的抗原不同，單鏈抗體識別并與細胞表面表位結合并決定其靶特異性。
CAR-T的榮耀及與隱痛
近年來，嵌合抗原受體（CAR）過繼細胞療法取得了巨大進展，全球已經有8款CAR-T產品上市，集中在CD19靶點和BCMA靶點，用于血液惡性腫瘤的治療（表1）。
表1：全球CAR-T上市產品
然而，實體腫瘤的CAR-T治療的效果還不盡如人意。還沒有上市的實體腫瘤CAR-T產品。走的比較前面的靶點，如CLDN18.2、GPC3靶點已經獲批臨床。
多種因素影響了CAR-T在實體腫瘤中的療效。這些障礙包括CAR T細胞的制造、缺乏腫瘤特異性抗原、CAR T細胞的低效轉運和浸潤到腫瘤部位、免疫抑制性腫瘤微環境（TME）（圖2）、治療相關毒性和抗原逃逸。
圖2：實體瘤微環境示意圖
CAR-NK的頭角初露
目前，NK 細胞相關的臨床研究正在全球廣泛開展中，其主要被用于治療造血系統惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等）和實體瘤（如黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等）。由于NK細胞在一線免疫應答中承擔關鍵作用，因此越來越多的研究集中在以 NK 細胞為基礎的細胞免疫治療上。
其中，CAR-NK細胞療法既運用了 CAR-T 細胞療法的研發思路，又發揮了 NK細胞的生物學特性。通過基因編輯在 NK 細胞內加入 CAR（嵌合抗原受體），從而形成 CAR-NK 細胞，之后向腫瘤患者回輸體外誘導培養的 CAR-NK，在機體內直接或間接殺傷腫瘤，達到治療目的。
#1、NK無HLA限制性，可以異體使用，可生產“現貨”（off-the-shelf product） 產品；
#2、更好的安全性。CAR-NK細胞在臨床上沒有細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性，異體來源的CAR-NK不會誘發移植物抗宿主病（GVHD），這可能是由于活化的CAR-T細胞分泌與CRS 和神經毒性高度相關的細胞因子，而活化的NK 細胞通常分泌的是IFN-γ和GM-CSF；
#3、CAR-NK細胞具有廣譜高效的殺瘤活性。除了以CAR依賴性方式殺死腫瘤靶細胞外，CAR-NK細胞具有天然的細胞毒活性，可通過非CAR依賴的機制激活，例如NCR、NKG2D、共刺激受體DNAM-1（CD226）和KIR（KIR2DS1、KIR2DS4和KIR2DL4）。此外，NK細胞可通過CD16介導的ADCC殺傷腫瘤細胞。
而科學家對于CAR-NK的探索從未停止，目前 CAR-NK 的 CAR 結構前后經歷了 6 次迭代（圖3），并向更加多元化的方向發展。CAR-NK的轉染效率及凍融等問題也亟待解決。CAR-NK能否克服現有的挑戰，迎來真正的技術突破，讓我們拭目以待。
圖3：CAR-NK結構的演變
除了CAR-T，CAR-NK之外，CAR-M,，CAR-DNT，CAR-γδT等細胞類型的研發也如火如荼的進行當中，針對實體腫瘤的細胞治療產品正在以堅定的腳步向我們走來。
1. Kevin Pan, Hizra Farrukh.CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy. J Exp Clin Cancer Res . 2022, 41:119.doi: 10.1186/s13046-022-02327-z.
2. Guangna Liu , Wei Rui , Xueqiang Zhao.Enhancing CAR-T cell efficacy in solid tumors by targeting the tumor microenvironment. Cell Mol Immunol,2021 ,18(5):1085-1095. doi: 10.1038 /s41423- 021-00655-2.
3. Alexander Biederst?dt , Katayoun Rezvani.Engineering the next generation of CAR-NK immunotherapies. Int J Hematol. 2021,114(5):554-571.doi: 10.1007/s12185-021-03209-4.