發布時間：2022-05-24 瀏覽量：0
細胞品質科普訪談
1、細胞產品最重要的質量屬性是什么？
首先呢我們了解一下什么是細胞治療產品？
所謂的細胞治療產品是指人源的活細胞產品，包括基因修飾的細胞、免疫細胞、干細胞或者細胞系等。目前被大家宣傳的比較熱的明星產品莫過于CAR-T和間充質干細胞了，細胞治療產品作為一種特殊的“藥”，有3個關鍵的質量屬性：安全性、有效性和質量可控制性，安全性是有效性的前提條件，質量可控性是產品能夠持續安全、持續有效的有力保障。
2、以干細胞為例，簡單聊一下齊魯細胞質量管理過程中如何確保干細胞產品安全生產呢？
由于干細胞類產品是一種有活性的，且不能在最終容器中滅菌的一種產品，所以細胞的制備和取樣檢測過程必須嚴格按照無菌控制管理標準進行操作，才能保證細胞的安全性。
?硬件層面
我司參照《干細胞制劑制備質量管理自律規范》建設了B+A級相對無菌的實驗室環境，配備了高端的培養箱、離心機、生物顯微鏡、微生物快速檢測系統、流式細胞儀、熒光定量PCR儀、熒光細胞計數儀、程序降溫儀、氣相液氮罐等設備，為細胞培養、檢測、存儲提供穩定的硬件支持。
齊魯細胞中心實驗室
?軟件層面
我司根據《GMP附錄-無菌治療產品》以及《干細胞制劑制備質量管理資料規范》制定了一系列人、機、料、法、環境相關的的質量控制標準，如環境控制管理標準、人員控制管理標準、物料的質量控制標準、干細胞的供者篩選標準、采集控制管理標準、樣本的運輸接收標準、干細胞分離制備建庫質量標準、取樣留樣管理標準、檢測標準、不合格品的處理標準流程等，各部門均按照質量控制標準進行樣本的采集、運輸、制備、檢測、入庫、放行等，確保每一份出庫的細胞的均經過了一系列的安全性檢測如細胞表面標識物、細菌、真菌、支原體、內毒素、病毒、細胞活性等。
另外，通過人員培訓、儀器校準、方法驗證、產品質量研究、技術優化等措施保障產品生產的安全性與可靠性。
3、一款最佳的細胞質量產品質量應該是可以控制的，可以穩定的生產的，可否從品質管理的流程上，講一下如何保證細胞類產品品質穩定的？
保障細胞品質穩定性，需要從設計開發、生產、檢測、運輸、質量改善以及體系建設六個環節著手解決：
01、細胞類產品需要可靠的設計開發；
首先，可靠的產品設計開發是一款產品質量穩定的前提。一個可靠的產品設計與開發應全面考慮細胞生產生命周期中可能出現的所有問題，比如物料采購的成本、獲取的難易度，供應鏈是否穩定，樣本的獲取是否安全，是否符合相關法律法規要求，設計開發的工藝是否具備穩定性與可靠性，產品的安全性、有效性等等，如若從一開始就杜絕各類設計缺陷，細胞工藝能相對穩定的轉化就可以為良好的生產過程控制奠定堅實的基礎。
當然不是所有的設計一開始就是完美的，每一個產品的誕生可能都要通過無數次的實驗設計和驗證，另外，為了讓我們的產品更好的為臨床服務，我們也會關注臨床醫生的建議，他們的每一次建議都是我們質量設計改善提升的機會。
02、通過對生產過程控制，保障細胞品質；
通常生產過程控制就是對生產過程相關的人機料法環進行控制，原因為這些因素都是不穩定的，比如人員變動，機器設備老化或突發故障，不同批次的物料質量有可能不同，作業方法有可能沒有得到堅持，溫濕度及環境微生物等環境條件發生變化時，都可能帶來產品品質的不穩定。
如上所說，我司建立了一系列“人、機、料、法、環”相關的控制管理標準，避免這些生產要素的不穩定對細胞制備過程中產生不利影響。與生產過程相關的各部門的管理者以及現場巡檢專員均會參照這些控制管理標準對人機料法環測這些生產要素給予足夠的關注，當某一個要素可能變動的時候進行重點確認和控制，以免造成不良后果。
03、通過質量檢測，產品放行審核，防止不良品流出；
細胞的質量檢測包括過程檢測和出庫檢測。
過程檢測合格率代表細胞生產質量的穩定性，我司生產的每一份細胞的安全性指標均可做到全檢，如每一批次細胞的細菌、真菌、支原體、內毒素等均進行了逐一檢測，若其中一項檢測不合格，則細胞報廢處理。
所有的細胞在出庫前均需進行外觀、包裝、標識、數量、重量、規格、接收人、接收地址等等進行檢測，通過出庫檢測會在一定程度上降低因包裝、標識等錯誤導致的不良品外流的概率。因此出庫檢測非常重要，絕不能疏忽。
質量檢測是為了發現不良品，并避免該產品被放行出庫，所以提高不良品檢出率，及時發現不合格品的存在是細胞出庫前的的核心任務。
為了避免不合格品被誤用或外流，建立了不合格品的控制流程，該流程中明確規定檢測不合格的細胞僅可用于質量偏差的調查，絕不能出庫；且所有的不合格品的報廢均需在QA的監督下執行。
04、穩定的運輸以是保證細胞安全交付給院方最后一道關卡；
細胞類產品是一種具備生物活性的無菌制劑，其特點為有活性、時效短對運輸溫度要求比較高。我司采用國際領先的運輸設備及包裝溫控技術，依托冷鏈監控平臺，可根據樣本的不同要求進行相關的模式運輸如2-8℃、4-25℃、干冰、液氮等。
參照《藥品冷鏈物流運作規范》建立了專業的冷鏈運輸團隊，提供細胞的專人配送服務，全國各大城市均可在12小時內抵達，為細胞向臨床科研轉化保駕護航。
05、質量改善是提升產品質量的關鍵手段；
所有的過程都是通過人來完成的，是人就有可能犯錯，所有的工作必須有人檢查、復核，防止犯錯。通過各種品質管理培訓，各部門技術專員均具備“自檢、互檢”意識，形成了“人人是品管，品質人人管”良好工作氛圍，所有的技術員均具備“不接受不良，不制造不良，不傳遞不良”的工作理念，當發現品質異常時各部門人員均會應立即告知上級領導以及質量保證部相關人員，相關負責人會采取相應措施，防止不良品流轉下一工序或使不良更加嚴重化。
設立了工作現場的專職巡檢人員-現場QA，該人員能及時發現問題，根據質量巡檢的情況，調查偏差發生的根本原因，必要時召集相關部門召開品質會議，將問題逐個進行分析，會同偏差相關部門制定糾正措施和預防措施，確保產品質量得到有效控制。
06、體系的建立與維護；
我司建立并通過了IS09001質量管理體系的認證，ISO體系不只是一紙證書，不能體系運行兩張皮，而是要徹底的執行，做到“說、寫、做”一致。俗話說“打江山難守江山更難”，體系也是如此，后續的維護管理才是最重要的，這些都離不開公司全員的支持與努力。
為確保體系的安全運行，建立了獨立的質量保證部，其獨立于研發部、制備部、質量控制部，質量管理工作覆蓋了影響產品質量的全部流程。
為確保體系的有效運行，打造了一支以總經理、副總經理為核心，以各部門骨干員工為基礎的高品質的內審員隊伍。每年度進行1次管理評審和各部門的內審。
為確保所有操作過程與SOP的一致性，QA專員每天對實驗室進行現場巡檢。現場了解作業流程是否與程序文件是否相符，所用的標準是否為最新版本，現場的區域劃分產品狀態的標識是否清晰，產品的可追溯性是否清晰等。