發(fā)布時間：2021-12-07 瀏覽量：0
背景
卵巢早衰（POF）是女性中發(fā)現(xiàn)的常見疾病之一，POF 的臨床特征是低雌激素或雌激素缺乏、促性腺激素水平升高，重要的是閉經(jīng)[1]。該疾病的原因涉及一些遺傳性疾病，自身免疫性疾病和環(huán)境因素。嚴重影響患者的生理、生育、心理健康，但目前針對卵巢早衰的治療方法不能從根本上恢復患者的卵巢功能。隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，間充質(zhì)干細胞（MSC）療法為POF帶來了新的前景。本文旨在描述POF的病因和治療方法，以人臍帶間充質(zhì)干細胞為例介紹了對POF的影響。
間充質(zhì)干細胞介紹
間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 是表征良好、可自我更新、多能的成體干細胞，具有分化成中胚層來源的各種細胞類型的能力。間充質(zhì)干細胞可以從不同的組織中分離出來，例如骨髓（BM），臍帶（UC），外周血，脂肪組織（AD），胎盤和月經(jīng)液。用于臨床應用的 MSC 最吸引人的特征之一是它們的免疫調(diào)節(jié)特性，它們通過產(chǎn)生和釋放各種營養(yǎng)因子來充當免疫導體，以刺激鄰近的實質(zhì)細胞開始修復受損組織。基于干細胞的療法已成為再生醫(yī)學領域的一種新方法，用于治療各種疾病，以修復和/或替換受損的細胞和組織[2]。
POF的病因及現(xiàn)狀
POF影響一般人群中約1-3%的女性，在原發(fā)性閉經(jīng)女性中其患病率高達10-28%，在繼發(fā)性閉經(jīng)女性中約為4-18%。患有POF的女性在身體和精神上都受到嚴重影響，必須面對不孕癥，閉經(jīng)，骨質(zhì)疏松癥，一些心血管疾病等。POF主要與竇卵泡和顆粒細胞活性低有關，這導致血清中雌激素水平低。激素替代療法（HRT）仍然是主要的治療方法，它在一定程度上改善了由低雌激素水平引起的骨質(zhì)疏松癥的癥狀，但是會增加患癌癥的風險，如乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等疾病[3]。
人臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的影響探究
MSCs 的一個很好的來源是人類臍帶（hUMSCs），與其他 MSC 資源相比，從人臍帶收集 MSC 的方法更快且無痛。
人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUMSCs）對卵巢早衰的作用和機制
一些研究表明，huMSCs 可以促進雌性衰老大鼠卵巢中HGF、VEGF 和 IGF-1的表達，改善卵巢儲備功能。在EP3多肽誘導的POF 模型中，MSC 移植后，血清中孕酮（P）、雌二醇（E2）和 IL-4 水平升高，但 IFN-γ、促卵泡激素（FSH）和 IL-2 水平降低，健康卵泡總數(shù)增加，閉鎖卵泡數(shù)量減少。采用化療藥物環(huán)磷酰胺（CTX）制作POF大鼠模型，尾靜脈注射huMSCs，發(fā)現(xiàn)有效減少了化療引起的 POF，增加了神經(jīng)生長因子 (NGF) 和原肌球蛋白受體激酶A (TrkA) 的水平，并通過 NGF/TrkA 信號通路降低了促卵泡激素受體 (FSHR) 和 caspase-3 的水平。這些分子對于調(diào)節(jié)卵泡生成和抑制 caspase-3誘導的細胞凋亡至關重要。
隨著科技的進步，科學家們對huMSCs處理POF進行了深入研究。采用膠原支架負載huMSC移植POF小鼠，改善了卵巢體積和竇卵泡數(shù)量，促進卵巢血管生成，CD31表達增加；治療效果非常顯著。膠原支架上的 huMSCs（膠原蛋白/UC-MSCs）可以通過 FOXO3a 和 FOXO1 的磷酸化激活原始卵泡[4]。
表1：huMSCs對POF的作用和機制
人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUMSCs）對卵巢早衰的臨床研究
南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院在臍帶間充質(zhì)干細胞復合膠原卵巢移植的方式治療卵巢早衰所致的不孕癥的研究中，他們使用膠原/臍帶間充質(zhì)干細胞(膠原/UC-MSCs)共培養(yǎng)系統(tǒng)來闡明膠原/UC-MSC對原始卵泡激活的影響。患者在最初2個月的無治療洗脫期后被隨機分為兩個治療組。
一組(=6,2例患者取消了UC-MSC移植方案)接受UC-MSC移植加激素替代治療(HRT)(UC-MSC組)，另一組（=8）接受UC-MSCs聯(lián)合膠原移植加HRT(膠原/UC-MSC組)臨床研究結(jié)果表明（圖1所示），膠原/UC-MSC移植給不孕癥POF患者，部分改善了卵泡活化和卵泡生長，膠原/UC-MSC有助于卵巢功能的長期恢復，包括卵巢血流和雌二醇水平。2例患者在移植后成功受孕，因此他們認為，膠原/UC-MSC移植可能是一種很有前途的POF治療方法[5]。
圖1膠原/UC-MSC移植術(shù)后卵巢功能恢復。移植前后UC-MSC組和膠原/UC-MSC組FSH水平散點圖。B，移植前后UC-MSC組和膠原/UC-MSC組E2水平散點圖。C，移植前后UC-MSC組和膠原/UC-MSC組的平均卵巢體積。D，對比增強TVUS評估移植前后卵巢血流。E, UC-MSC或膠原/UC-MSC移植后的排卵前卵泡檢測。F，妊娠囊。G，一名婦女(病例2)與胎兒和供體UC-MSCs的遺傳學相關分析(從左至右)。*，P<0.05；**，P<0.01，與膠原蛋白/UC-MSC組進行比較。
問題與前景
雖然已經(jīng)開發(fā)了許多實驗和臨床檢測方法，但MSCs的臨床應用仍具有局限性，包括細胞來源不足，免疫原性，傳代培養(yǎng)和倫理問題。對于臨床試驗，必須考慮細胞的生物學安全性、微生物安全性、生物學有效性和一般細胞生物學屬性，并應確保培養(yǎng)的細胞未轉(zhuǎn)化。因此，建立一個專業(yè)的系統(tǒng)來測試MSC的質(zhì)量是非常重要的。
齊魯細胞的臍帶間充質(zhì)干細胞制劑已成功通過中檢院的質(zhì)量復核認證，所涉檢測項目包括10大項，45個小項。細胞鑒別、分化能力、干性基因、增殖能力、免疫抑制能力等均符合臍帶問充質(zhì)干細胞特性，所有檢測項目均符合規(guī)定。相信不久的將來，通過科研工作者和臨床醫(yī)生的不懈努力，MSCS的應用,將為不孕或POF婦女帶來康復的希望。
參考文獻：
[1] Sheikhansari, G., Aghebati-Maleki, L., Nouri, M., Jadidi-Niaragh, F., & Yousefi, M. (2018). Current approaches for the treatment of premature ovarian failure with stem cell therapy. Biomedicine & Pharmacotherapy, 102, 254-262.
[2] Shareghi-Oskoue, O., Aghebati-Maleki, L., & Yousefi, M. (2021). Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells to treat premature ovarian failure. Stem Cell Research & Therapy, 12(1), 1-13.
[3] Igboeli, P., El Andaloussi, A., Sheikh, U., Takala, H., ElSharoud, A., McHugh, A., ... & Al-Hendy, A. (2020). Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. Journal of Medical Case Reports, 14(1), 1-11.
[4] Fu, Y. X., Ji, J., Shan, F., Li, J., & Hu, R. (2021). Human mesenchymal stem cell treatment of premature ovarian failure: new challenges and opportunities. Stem Cell Research & Therapy, 12(1), 1-13.
[5] Ding, L., Yan, G., Wang, B., Xu, L., Gu, Y., Ru, T., ... & Sun, H. (2018). Transplantation of UC-MSCs on collagen scaffold activates follicles in dormant ovaries of POF patients with long history of infertility. Science China Life Sciences, 61(12), 1554-1565.