發布時間：2025-06-04 瀏覽量：0
前言
INTRODUCTION
在腫瘤治療的前沿領域，嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法近年來取得了突破性進展，成為應對惡性血液系統病癥的重要研究方向。
2012 年，艾米麗?懷特海德接受 CAR-T 細胞干預后，其急性淋巴細胞病癥（ALL）獲得長期改善，這一成功案例開啟了 CAR-T 技術的全新研究階段。在 CAR-T 技術不斷發展的同時，一個與之緊密相關且極具潛力的研究對象進入了人們的視野 —— 外泌體。作為細胞間通訊的重要介質，外泌體正逐漸成為 CAR-T 細胞技術研究的熱門方向。
外泌體是直徑 30 - 150nm 的細胞外囊泡，攜帶蛋白質、核酸和代謝物等物質。在某些情況下，外泌體可以作為主要組織相容性復合體（MHC）的多肽來源，用于抗原呈遞和適應性免疫系統的啟動，為進一步應對各種自身免疫性和復雜病癥開辟許多途徑。T 細胞來源的外泌體，特別是 CAR-T 細胞分泌的 CAR 外泌體，其納米級別的尺寸賦予它獨特優勢，CAR外泌體能更輕松地穿透實體病灶的細胞外基質和血腦屏障，這是體積較大的 CAR-T 細胞難以做到的。
圖 CAR-T 細胞釋放的外泌體的生物發生和作用機制 [3]
在腫瘤應對方面，CAR外泌體攜帶與母細胞相同的CAR及大量細胞因子，在體外實驗和動物模型中均表現出強大的抗腫瘤活性。其納米級尺寸使其能更有效地穿透實體腫瘤的細胞外基質和血腦屏障，為腫瘤的治療帶來新希望。研究表明，靶向間皮素的 CAR-T細胞外泌體在小鼠乳腺癌模型中，能夠有效地抑制腫瘤生長[1]。此外，研究顯示，CAR 外泌體還可能具備一定的攜帶抗癌藥物并實現靶向遞送的能力。在非小細胞肺癌小鼠模型的實驗中，通過吸入攜帶紫杉醇的CAR 外泌體，成功減小了腫瘤體積，并且延長了小鼠的生存期[2]。
在安全性方面，CAR 外泌體也展現出研究價值。CAR-T 細胞療法雖取得顯著成果，但常出現細胞因子釋放綜合征（CRS）等不良反應，而現有研究中，注射 CAR 外泌體尚未觀察到這些情況。實驗表明，將 CAR-T 細胞和 CAR 外泌體分別注入小鼠乳腺癌模型后，隨著 CAR-T 細胞給予劑量的增加，小鼠出現抑制行為、體重減輕、活動能力降低和毛囊勃起的現象呈劑量依賴效應；相比之下，CAR 外泌體未引發明顯的行為或體重改變 [4] 。
1、細胞毒性物質傳遞
研究表明，CAR 外泌體繼承了 CAR-T 細胞的細胞毒性特質，含有豐富的細胞毒性顆粒，如穿孔素和顆粒酶。當接觸病灶細胞時，穿孔素在病灶細胞膜上形成小孔，使顆粒酶進入細胞內部，激活凋亡相關蛋白，啟動病灶細胞凋亡程序，直接作用于病灶細胞，與 CAR-T 細胞的作用機制協同，或能增強對抗腫瘤的效果。
2、免疫調節
CAR 外泌體可對病灶微環境中的免疫細胞功能產生影響。研究顯示，它能激活自然殺傷細胞（NK 細胞）、巨噬細胞等免疫細胞。例如，CAR 外泌體表面的特定抗原信息被 NK 細胞識別后，可能激活 NK 細胞，增強其對病灶細胞的作用活性；還可能促進巨噬細胞向具有對抗病灶活性的 M1 型極化，提高吞噬能力。此外，CAR 外泌體分泌的細胞因子，如干擾素 -γ（IFN-γ）、白細胞介素 - 2（IL-2）等，激活 T 細胞、B 細胞等免疫細胞，促進免疫細胞增殖和分化，增強機體對抗病癥免疫反應，與 CAR-T 細胞激活免疫系統的過程相互配合。
3、病灶抗原呈遞
CAR 外泌體將病灶抗原呈遞給抗原呈遞細胞（APC），如樹突狀細胞（DC）。DC 細胞攝取 CAR 外泌體后，加工處理病灶抗原，并呈遞給 T 細胞，激活 T 細胞免疫應答。研究顯示，這種抗原呈遞方式不僅或能激活 CAR-T 細胞，還可能擴大免疫反應范圍，增強免疫系統對病灶細胞的識別和作用能力。
盡管 CAR 外泌體逐漸展現出廣闊的研究前景，但目前在臨床轉化過程中仍面臨諸多挑戰。例如外泌體的分離和純化技術尚不完善，現有的免疫親和捕獲、尺寸排阻色譜、超濾和超速離心等方法各有優劣。組合方法雖能提高產量和純度，但存在成本高、耗時長的問題。
此外，研究發現，CAR 外泌體可能與免疫細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）的發生存在關聯。研究顯示，ICANS 患者體內 CAR 外泌體水平更高，其與神經元共培養時會引發神經元應激標記物釋放增加。CAR 外泌體水平或許可作為預測 ICANS 發生的指標，但在 ICANS 發病機制中的具體作用仍有待深入研究。
【注】文章內容旨在科普細胞知識，進行學術交流分享，了解行業前沿發展動態，不構成任何應用建議。
