發布時間：2024-10-11 瀏覽量：0
間充質基質細胞(Mesenchymal stromal cells, MSCs)是一種具有自我更新能力的多能非造血干細胞，在臨床試驗中得到了廣泛的研究。自1970年代Friedenstein從骨髓中發現間充質干細胞以來，已從各種來源中分離出間充質干細胞，包括肌肉、臍帶、肝臟、胎盤、皮膚、羊水、滑膜和牙根等，并在大量臨床前和臨床研究中進行了實驗，其中，從骨髓中分離的間充質干細胞在臨床試驗中的應用最為廣泛，其次是臍帶和脂肪。
研究表明間充質干細胞具有廣泛的生理作用，包括維持組織穩態和組織再生以及適合治療應用的免疫調節活性，目前間充質干細胞的適應癥已經擴展至腫瘤類疾病、血液系統疾病、神經系統疾病、心血管疾病、運動系統疾病，此外還有創傷、免疫系統疾病、新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)等。
目前已經完成的臨床試驗表明了MSCs的安全性，并在一些臨床實驗中顯示出應用優勢。目前MSCs已經在一些國家獲得了監管部門的批準，2011年，韓國食品藥品安全局(Korea FDA)批準了Medipost公司開發的Cartistem?，這是一種從臍帶血中提取的MSC，用于應對創傷性或退行性骨關節炎。此后，包括HeartiCellgram?、Mesoblast、TiGenix和Stempeutics在內的多款MSC產品被全球監管機構批準用于應對各種疾病。在美國，Ryoncil (remestemcel-L)有望成為FDA批準的首個用于12歲以下兒童的GVHD治療藥物，但目前仍處于安全性驗證階段。干細胞診所蓬勃發展，2016年有351家公司在570家診所出售干細胞，但許多應用的外源干細胞療法缺乏大規模臨床試驗對安全性和有效性進行證實，甚至是非法的，這反應出MSC療法存在不當行為，這些醫療不當行為威脅著MSC療法的發展。
間充質干細胞從實驗到臨床技術轉移的挑戰
PART 01
雖然從理論上講，將MSCs從實驗室轉移到床邊是可以實現的，但在許多早期或后期臨床試驗中，依然有大量失敗的報道。導致間充質干細胞臨床開發失敗的因素包括但不限于質量控制差以及間充質干細胞在免疫相容性、穩定性、異質性、分化和遷移能力方面的不一致。
在制備間充質干細胞產品的過程中，主要面臨的挑戰包括：
（1）供體健康狀況、遺傳、性別和年齡等差異導致間充質干細胞的異質性。
（2）從不同來源(如骨髓、脂肪組織、臍帶或肌肉)分離的間充質干細胞的干性和分化能力的穩定性程度不同。
（3）不同培養條件下的不同擴增能力，包括匯合率、培養器表面材質、氧濃度、生物反應器、傳代次數和細胞表面修飾等。
在應用狀態下，主要面臨的挑戰包括：
（1）由于不同給藥途徑(局部/全身)、注射部位、輸注時間和細胞載體材料的影響，MSCs的歸巢或遷移能力表現不同。
（2）供體和受體之間的免疫相容性是降低排斥風險的關鍵，但受環境炎癥分子的影響，炎癥分子可誘導MSCs中MHC-II的不同表達。
（3）MSCs會根據宿主微環境（炎癥狀態、缺氧和ECM）釋放出復雜的有效成分，這會導致形成高度可變的因素，從而塑造出MSCs獨特的功能。
如何改善間充質干細胞的研究應用效果
PART 02
雖然MSC應用后沒有可歸因于MSC的嚴重不良事件，但通常發生注入24小時內出現發燒和注射部位暫時疼痛的情況。為了提高MSCs的臨床應用效果，可以開率在以下幾個方面進行修飾或改進：
（1）通過病毒轉導或CRISPR/Cas9技術對MSCs進行基因修飾，使MSCs具有更強的歸巢、效力或擴增能力；
（2）利用生物材料對間充質干細胞進行小分子、缺氧或結構刺激，改善間充質干細胞的功能、存活，從而提高其臨床應用效果；
（3）通過提供支架來提高間充質干細胞存活和功能；
MSC臨床應用克服挑戰的進展與展望
PART 03
在MSC的臨床應用中運用人工智能(AI)技術
數字技術和人工智能正在推動醫療保健行業的革命，藥物研發成為人工智能技術的重要應用領域。Aspuru-Guzik教授與合作者在Nature Biotechnology發表論文，實現了酪氨酸激酶DDR1靶點活性分子的快速AI設計。“人工智能發現分子”入選《麻省理工科技評論》 2020年“全球十大突破性技術”。人工智能可以比傳統方法更快地發現新的分子化合物和新興的藥物靶點，從而加快藥物開發的進程。同時，AI可以更準確地預測新藥的后續實驗結果，從而提高藥物開發各個階段的準確性。計算機輔助藥物設計技術正在徹底改變MSC的治療方法。但是，人工智能的藥物發現過程是一個漫長的過程，需要在臨床試驗中進行驗證。
改造MSC-EV并用于臨床應用
既往研究發現旁分泌效應介導MSCs的應用效果，EV是主要的旁分泌效應物之一，是一種傳遞生物活性成分的雙層膜結構。EV根據其大小、形狀、生物發生、起源和組成可分為外泌體和微泡。由于其脂質體樣結構反映親本細胞的生物物理特性，與其他外來顆粒相比，EV在體內是穩定的。此外，修改和/或改善EV的含量及其表面性質以增強治療潛力或作為藥物傳遞系統是相對容易的。這些優點使EV有望用于臨床治療，但其潛在機制需要進一步研究。
MSC用于大流行疾病（例如COVID-19）
2019年新型冠狀病毒病(COVID-19)等大流行疾病在全球范圍內大幅度爆發，重癥或危重型COVID-19患者以急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為主要病理特征，炎癥和敗血癥也是COVID-19患者死亡的主要原因，在所有這些情況下，任何可能有效的治療都將有大量需求。間充質干細胞療法由于其多因子作用模式，可能是處理廣譜COVID-19癥狀的理想候選。它們可以釋放多種因子，促進肺泡巨噬細胞的吞噬和選擇性活化，改變樹突狀細胞亞群的細胞因子分泌譜，減少自然殺傷細胞的干擾素γ釋放。除了免疫調節作用外，MSCs還可以增強毛細血管屏障的修復，抑制細菌生長，恢復肺泡ATP。上述所有功能在COVID-19感染中也可能有效。
盡管間充質干細胞臨床應用研究在過去幾十年中取得了巨大的進步，但仍有許多挑戰有待克服，主要挑戰包括免疫相容性、穩定性、異質性、分化和遷移能力。越來越多的研究集中在嘗試克服這些缺點。雖然MSCs免疫調節作用的具體機制尚不清楚，但臨床前研究正在迅速發展，更規范的臨床試驗正在廣泛開展。可以預期，隨著時間的推移，向正規注冊的MSC療法的轉變將會蓬勃發展。
【注】文章內容旨在科普細胞知識，進行學術交流分享，了解行業前沿發展動態。
