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間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(Mesenchymal stromal cells, MSCs)是一種具有自我更新能力的多能非造血干細(xì)胞，在臨床試驗(yàn)中得到了廣泛的研究。自1970年代Friedenstein從骨髓中發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞以來，已從各種來源中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞，包括肌肉、臍帶、肝臟、胎盤、皮膚、羊水、滑膜和牙根等，并在大量臨床前和臨床研究中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，其中，從骨髓中分離的間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用最為廣泛，其次是臍帶和脂肪。

研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有廣泛的生理作用，包括維持組織穩(wěn)態(tài)和組織再生以及適合治療應(yīng)用的免疫調(diào)節(jié)活性，目前間充質(zhì)干細(xì)胞的適應(yīng)癥已經(jīng)擴(kuò)展至腫瘤類疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，此外還有創(chuàng)傷、免疫系統(tǒng)疾病、新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)等。

目前已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)表明了MSCs的安全性，并在一些臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出應(yīng)用優(yōu)勢。目前MSCs已經(jīng)在一些國家獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，2011年，韓國食品藥品安全局(Korea FDA)批準(zhǔn)了Medipost公司開發(fā)的Cartistem?，這是一種從臍帶血中提取的MSC，用于應(yīng)對(duì)創(chuàng)傷性或退行性骨關(guān)節(jié)炎。此后，包括HeartiCellgram?、Mesoblast、TiGenix和Stempeutics在內(nèi)的多款MSC產(chǎn)品被全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于應(yīng)對(duì)各種疾病。在美國，Ryoncil (remestemcel-L)有望成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于12歲以下兒童的GVHD治療藥物，但目前仍處于安全性驗(yàn)證階段。干細(xì)胞診所蓬勃發(fā)展，2016年有351家公司在570家診所出售干細(xì)胞，但許多應(yīng)用的外源干細(xì)胞療法缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)安全性和有效性進(jìn)行證實(shí)，甚至是非法的，這反應(yīng)出MSC療法存在不當(dāng)行為，這些醫(yī)療不當(dāng)行為威脅著MSC療法的發(fā)展。

雖然從理論上講，將MSCs從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到床邊是可以實(shí)現(xiàn)的，但在許多早期或后期臨床試驗(yàn)中，依然有大量失敗的報(bào)道。導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞臨床開發(fā)失敗的因素包括但不限于質(zhì)量控制差以及間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫相容性、穩(wěn)定性、異質(zhì)性、分化和遷移能力方面的不一致。

在制備間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的過程中，主要面臨的挑戰(zhàn)包括：

（1）供體健康狀況、遺傳、性別和年齡等差異導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞的異質(zhì)性。

（2）從不同來源(如骨髓、脂肪組織、臍帶或肌肉)分離的間充質(zhì)干細(xì)胞的干性和分化能力的穩(wěn)定性程度不同。

（3）不同培養(yǎng)條件下的不同擴(kuò)增能力，包括匯合率、培養(yǎng)器表面材質(zhì)、氧濃度、生物反應(yīng)器、傳代次數(shù)和細(xì)胞表面修飾等。

在應(yīng)用狀態(tài)下，主要面臨的挑戰(zhàn)包括：

（1）由于不同給藥途徑(局部/全身)、注射部位、輸注時(shí)間和細(xì)胞載體材料的影響，MSCs的歸巢或遷移能力表現(xiàn)不同。

（2）供體和受體之間的免疫相容性是降低排斥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵，但受環(huán)境炎癥分子的影響，炎癥分子可誘導(dǎo)MSCs中MHC-II的不同表達(dá)。

（3）MSCs會(huì)根據(jù)宿主微環(huán)境（炎癥狀態(tài)、缺氧和ECM）釋放出復(fù)雜的有效成分，這會(huì)導(dǎo)致形成高度可變的因素，從而塑造出MSCs獨(dú)特的功能。

雖然MSC應(yīng)用后沒有可歸因于MSC的嚴(yán)重不良事件，但通常發(fā)生注入24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)發(fā)燒和注射部位暫時(shí)疼痛的情況。為了提高M(jìn)SCs的臨床應(yīng)用效果，可以開率在以下幾個(gè)方面進(jìn)行修飾或改進(jìn)：

（1）通過病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)或CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)MSCs進(jìn)行基因修飾，使MSCs具有更強(qiáng)的歸巢、效力或擴(kuò)增能力；

（2）利用生物材料對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行小分子、缺氧或結(jié)構(gòu)刺激，改善間充質(zhì)干細(xì)胞的功能、存活，從而提高其臨床應(yīng)用效果；

（3）通過提供支架來提高間充質(zhì)干細(xì)胞存活和功能；

數(shù)字技術(shù)和人工智能正在推動(dòng)醫(yī)療保健行業(yè)的革命，藥物研發(fā)成為人工智能技術(shù)的重要應(yīng)用領(lǐng)域。Aspuru-Guzik教授與合作者在Nature Biotechnology發(fā)表論文，實(shí)現(xiàn)了酪氨酸激酶DDR1靶點(diǎn)活性分子的快速AI設(shè)計(jì)。“人工智能發(fā)現(xiàn)分子”入選《麻省理工科技評(píng)論》 2020年“全球十大突破性技術(shù)”。人工智能可以比傳統(tǒng)方法更快地發(fā)現(xiàn)新的分子化合物和新興的藥物靶點(diǎn)，從而加快藥物開發(fā)的進(jìn)程。同時(shí)，AI可以更準(zhǔn)確地預(yù)測新藥的后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從而提高藥物開發(fā)各個(gè)階段的準(zhǔn)確性。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)正在徹底改變MSC的治療方法。但是，人工智能的藥物發(fā)現(xiàn)過程是一個(gè)漫長的過程，需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

既往研究發(fā)現(xiàn)旁分泌效應(yīng)介導(dǎo)MSCs的應(yīng)用效果，EV是主要的旁分泌效應(yīng)物之一，是一種傳遞生物活性成分的雙層膜結(jié)構(gòu)。EV根據(jù)其大小、形狀、生物發(fā)生、起源和組成可分為外泌體和微泡。由于其脂質(zhì)體樣結(jié)構(gòu)反映親本細(xì)胞的生物物理特性，與其他外來顆粒相比，EV在體內(nèi)是穩(wěn)定的。此外，修改和/或改善EV的含量及其表面性質(zhì)以增強(qiáng)治療潛力或作為藥物傳遞系統(tǒng)是相對(duì)容易的。這些優(yōu)點(diǎn)使EV有望用于臨床治療，但其潛在機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

2019年新型冠狀病毒病(COVID-19)等大流行疾病在全球范圍內(nèi)大幅度爆發(fā)，重癥或危重型COVID-19患者以急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為主要病理特征，炎癥和敗血癥也是COVID-19患者死亡的主要原因，在所有這些情況下，任何可能有效的治療都將有大量需求。間充質(zhì)干細(xì)胞療法由于其多因子作用模式，可能是處理廣譜COVID-19癥狀的理想候選。它們可以釋放多種因子，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬和選擇性活化，改變樹突狀細(xì)胞亞群的細(xì)胞因子分泌譜，減少自然殺傷細(xì)胞的干擾素γ釋放。除了免疫調(diào)節(jié)作用外，MSCs還可以增強(qiáng)毛細(xì)血管屏障的修復(fù)，抑制細(xì)菌生長，恢復(fù)肺泡ATP。上述所有功能在COVID-19感染中也可能有效。

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用研究在過去幾十年中取得了巨大的進(jìn)步，但仍有許多挑戰(zhàn)有待克服，主要挑戰(zhàn)包括免疫相容性、穩(wěn)定性、異質(zhì)性、分化和遷移能力。越來越多的研究集中在嘗試克服這些缺點(diǎn)。雖然MSCs免疫調(diào)節(jié)作用的具體機(jī)制尚不清楚，但臨床前研究正在迅速發(fā)展，更規(guī)范的臨床試驗(yàn)正在廣泛開展。可以預(yù)期，隨著時(shí)間的推移，向正規(guī)注冊的MSC療法的轉(zhuǎn)變將會(huì)蓬勃發(fā)展。