發(fā)布時(shí)間：2024-06-20 瀏覽量：0
在接受靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞免疫治療的患者中，超過一半的患者沒有獲得持久的緩解， PD-1/PD-L1相關(guān)的CAR-T細(xì)胞功能障礙是可能的部分原因。
PD-1是一種膜受體蛋白，主要存在于免疫細(xì)胞表面，如T細(xì)胞和B細(xì)胞等。通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細(xì)胞的反應(yīng)，以及通過抑制T細(xì)胞炎癥活動來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并促進(jìn)自身耐受。PD-L1是PD-1的配體蛋白，是大小為40KDa的第一型跨膜蛋白。主要存在于免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞表面。PD-1可與PD-L1結(jié)合，通過PD-1／PD-L1通路降低CD8＋T淋巴細(xì)胞及 CD4＋T淋巴細(xì)胞活性，并抑制二者增殖，進(jìn)而抑制腫瘤局部微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用，對腫瘤的免疫殺傷功能降低，腫瘤易發(fā)生免疫逃逸。在對CD19CAR-T細(xì)胞免疫治療未能獲得持久應(yīng)答的患者的預(yù)處理腫瘤活檢標(biāo)本中觀察到PD-L1的高表達(dá)。[1]這些數(shù)據(jù)表明，中斷PD1/ PD-L1軸可能會提高CAR-T細(xì)胞治療的成功率。
利伯蒂·巴普蒂斯特學(xué)院的一項(xiàng)小型1期臨床試驗(yàn)報(bào)告了CD19CAR-T細(xì)胞治療后LBCL進(jìn)展的患者對抗PD1單克隆抗體治療的反應(yīng)。[2]然而，CD19CAR-T細(xì)胞聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)封鎖（ICB）免疫治療的研究數(shù)據(jù)令人失望。[3]CD19CAR-T細(xì)胞聯(lián)合ICB治療失敗的原因尚不清楚。此外，這些研究并沒有能力解決聯(lián)合治療方案的差異。
有研究表明，PD-L1抑制劑優(yōu)于PD-1抑制劑，因?yàn)閲?yán)重不良事件（AEs）的風(fēng)險(xiǎn)較低，特別是免疫相關(guān)的AEs。[4]
2024年Alexandre V. Hirayama[5]等報(bào)告了一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)（ NCT02706405) 的 數(shù) 據(jù) ，該成人大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者使用自體CD19CAR-T細(xì) 胞聯(lián)合劑量不斷增加的抗PD-L1單克隆抗體durvalu單 抗治療。
患者分成2組，如圖1所示，1組患者最初在CD19CAR-T后21天內(nèi) 開始接受第一劑量的durvalu單抗。在安全性分析后，隨后的患者在CD19CAR-T后7天開始接受durvalu單抗治療。2組患者在CD19CAR-T給藥前 1天首次給予durvalu單抗。第1組和第2組首次輸注durvalu單抗的劑量水平列于表1。對于兩組，在注射CD19CAR-T輸注后，以確定的最高安全劑量給予至多10個(gè)周期，直到不可接受的毒性或疾病進(jìn)展 。
圖1:治療方案。Cy，環(huán)磷酰胺；DLT，劑量限制毒性；Flu，氟達(dá)拉濱。
表1 durvalu單抗的劑量水平
我們對ICB與CD19CAR-T的聯(lián)合使用的安全性進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示，≥1級和≥3CRS和神經(jīng)毒性的發(fā)生率與之前的經(jīng)驗(yàn)一致，2個(gè)治療組之間相似（表2）。然而，與組1相比，組2患者在CAR-t細(xì)胞輸注后CRS發(fā)病較晚（中位數(shù)6vs4天；P =.05)，CRS持續(xù)時(shí)間較短（中位數(shù)3 vs 8天；P =.08；表2 ）。
表2 CRS反應(yīng)和神經(jīng)毒性
LBCL患者接受相同的Cy/Flu淋巴清除術(shù)和相同的CAR-T細(xì)胞回輸劑量(2×10^6/kg）。與單獨(dú)使用CAR-T細(xì)胞治療的患者相比，CAR-T細(xì)胞聯(lián)合durvalu單抗治療的患者ORR（P = .08）和CR率（P = .09）有較低的趨勢（表3）。盡管腫瘤負(fù)荷較低，但第2組患者（CAR-T細(xì)胞前首次使用durvalumab）的CR率及ORR率均低于第1組治療患者(CAR-T細(xì)胞后首次使用durvalu單抗；P=。16)。1組患者（CAR-T細(xì)胞后首次使用durvalumab）與單獨(dú)接受CD19CAR-T 組患者的ORR和CR率無顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明，在CAR-T細(xì)胞回輸之前應(yīng)用durvalumab單抗患者整體療效較差。
表3 ICB與CD19CAR-T的聯(lián)合使用的有效率
長期隨訪結(jié)果顯示，接受CD19CAR-T和單抗藥物的患者DOR優(yōu)于單獨(dú)接受CD19CAR-T（1年DOR估計(jì)，67%；95% CI，42-100vsDOR，20%；95% CI，3-100；圖2）。我們認(rèn)為，盡管有一部分患者最初的反應(yīng)較差，但隨后每月注射durvalumab可能有助于改善CD19CAR-T后的DOR。
CD19CAR-T + durvalumab或者CD19CAR-T 單獨(dú)治療后患者DOR。持續(xù)緩解時(shí)間(DOR)
總之，PD-L1阻斷的應(yīng)用時(shí)間是影響成人LBCL接受CD19CAR-T細(xì)胞免疫治療后預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵變量。對于PD-L1單抗和CD19CAR-T聯(lián)合應(yīng)用的探索是目前臨床研究的熱點(diǎn)之一。
【注】文章內(nèi)容旨在科普細(xì)胞知識，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流分享，了解行業(yè)前沿發(fā)展動態(tài)，不構(gòu)成任何應(yīng)用建議。
