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目前糖尿病屬于全球性疾病之一，據統計在世界范圍內糖尿病患者人數已從 1980年的1.08億人上升至2021年的5.37億人，發病率從4.7%增加至9.3%，呈顯著上升趨勢，據估計2030年會突破10%。

糖尿病各種并發癥以及治療的不良反應在很大程度上影響著患者的生活質量，威脅著患者的生命健康。糖尿病已經成為一個嚴重的全球公共衛生問題。而當前治療糖尿病的臨床方法有限，主要是利用藥物將血糖控制在一個相對穩定的水平。

與傳統的血清或尿液等生物標志物相比，外泌體作為生物標志物具有更好的穩定性[1]。近年來，外泌體在糖尿病及其并發癥中作用的研究如火如荼的進行著。對于外泌體的研究，一方面可以為糖尿病的早期診斷提供新的生物標志物；另一方面，通過對外泌體在代謝應激條件下啟動的通路進行分子解剖，有助于對糖尿病及其相關代謝性疾病的病理生理學進行更深入的了解[2]。

△圖1 外泌體調控糖尿病的病理過程

糖尿病分為胰島素絕對缺乏的Ⅰ型糖尿病(T1DM)、胰島素相對缺乏的Ⅱ型糖尿病(T2DM)、妊娠糖尿病(GDM)以及其他特殊類型糖尿病四種類型。

T1DM和T2DM是臨床患者中觀察到的較常見的糖尿病類型。T1DM是一種自身免疫性疾病，其中免疫系統不恰當的影響了胰腺中的β細胞并去除了其胰島素分泌能力，從而降低了調控血清葡萄糖水平的能力。T2DM是糖尿病中最為常見的類型，大約占90％左右，其特點是胰島素缺乏的同時，伴有胰島素作用靶組織出現不同程度的胰島素抵抗，而且大多患者有肥胖癥狀。另外，GDM發生在孕婦中，導致對胰島素的敏感性顯著降低。

細胞外囊泡是由細胞釋放的，直徑為30~40nm到8~9um具有膜結構的囊泡的統稱，根據生物合成或釋放途徑不同，細胞外囊泡又可分為凋亡小體、微囊泡和外泌體等[3]。

外泌體是直徑為30~150nm的膜囊泡，來源于晚期內體途徑，由多泡體與質膜融合后釋放到細胞外空間，通過傳遞微RNA(microRNA和miRNA)、蛋白質、長鏈非編碼RNA、環狀RNA和DNA，介導相鄰或遠端細胞之間的信號轉導，發揮抗炎和抗腫瘤作用[4]，幾乎所有的細胞均可分泌外泌體。

△ 圖2 外泌體miRNA與糖尿病相關并發癥的關系

注：在糖尿病過程中，外泌體miRNA被受體細胞吸收并發揮其生物學功能，從而調節糖尿病相關并發癥的進展。

在高脂肪飲食和鏈脲佐菌素注射下誘導的T2DM大鼠模型中，尾靜脈注射人臍帶間充質干細胞來源外泌體后，可以改善大鼠的糖耐量，提高胰島素敏感性， 表現為空腹血糖明顯下降和體重顯著降低[5]。

有研究發現，外泌體對改善糖尿病患者胰島功能和肝臟糖脂代謝有顯著功效，患者治療后實現降糖或停用胰島素，C肽水平升高，生活質量提升。臨床研究發現，糖尿病患者接受外泌體移植治療1年后，血糖控制水平較移植前明顯改善，糖化血紅蛋白顯著下降，檢查顯示移植的胰島細胞存活并保持良好功能，胰島功能恢復有效率達90%以上。

糖尿病的病理解剖均呈現為細胞損傷性疾病。由于胰島β細胞的功能被破壞而缺失，造成胰島β細胞數量減少，胰島素分泌不足或胰島素產生抵抗，從而導致血糖升高，形成糖尿病。

外泌體療法以其極強的自我更新能力及多向分化潛能成為獲得大量胰島β細胞的最佳種子細胞來源。目前已證實人臍帶間充質干細胞、人誘導多能干細胞來源間充質干細胞可以分化為胰島素分泌細胞。通過將外泌體移植到糖尿病患者體內，利用細胞外泌體的生物學特性，重啟患者機體自身修復和再生能力，不斷修復體內受損的胰島組織和替代受損的胰腺β細胞，恢復胰島功能，促進胰島素分泌，從而達到臨床治愈糖尿病及其并發癥目的[6]。

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△圖3 外泌體調控糖尿病相關并發癥進展的分子機制

外泌體在體液中的穩定循環及其與反應病程具有一致性的特點，為外泌體作為糖尿病及其并發癥的生物標志物提供了基礎。

此外，與細胞療法相比，外泌體療法穩定性更高，儲存和管理更容易，移植安全隱患更小，免疫排斥反應可能性更低，為開發新的治療應用提供了條件。對于外泌體的深入基礎和臨床研究可以幫助我們深入了解代謝性疾病的發生機制，為糖尿病及其并發癥防治提供新的思路與方向，必將成為糖尿病及其并發癥患者的福音。