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視網膜疾病是一組異質性疾病，它包括老年性黃斑變性、色素性視網膜炎和糖尿病視網膜病變，導致視網膜退化的原因較多，如氧化應激、遺傳疾病、光誘導損傷、化學損傷、血管缺陷或衰老等[1]。視網膜疾病的特征是神經元的進行性退化，其主要發生在光感受器、視網膜神經節細胞和視網膜色素上皮中，該過程會嚴重影響視覺功能，若不進行有效的干預，最終會導致永久性的失明。

美國食品和藥物管理局(FDA)批準的抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的臨床試驗中，報道稱貝伐單抗(Avastin)和蘭尼單抗(Lucentis)有改善視力的功效。抗VEGF抗體可以選擇性地結合并存在于血管化眼內組織(如結膜、虹膜和視網膜)上的VEGF受體，從而可以阻止那些導致眼內病理性血管形成的促炎細胞因子的大量釋放[2]。但是這些治療方法需要給患者多次用藥以及玻璃體內注射重復給藥，以維持視力。2016年，患者在抗VEGF抗體治療后出現抗血小板臨床試驗事故，比如非致死性中風和血管性死亡。因此，迄今為止還沒有一種有效且安全的治療視網膜疾病的方法。

干細胞是一種具有較高自我更新能力和分化能力的細胞，是目前最受歡迎的作為細胞替代治療的候選者。在視網膜退行性疾病中，研究工作的重點為通過遺傳、化學或機械操作，以未修飾或修飾的干細胞的輸注來改善終末分化的視網膜神經元細胞的細胞恢復和再生。

胚胎干細胞具有驚人的多胚層分化潛力，可以定向形成幾乎任何類型的細胞。一些臨床試驗已經評估了胚胎干細胞對老年性黃斑變性和色素性視網膜炎患者的有效性和安全性。有研究報道，胚胎干細胞移植到視網膜下22個月內，沒有出現不良增殖和免疫排斥的現象。在最近的另一項研究中，I/II期臨床試驗的初步數據報道，從胚胎干細胞中提取的著色上皮細胞異體移植1年后，老年性黃斑變性患者的視力得到改善，沒有任何與細胞移植相關的不良反應或腫瘤形成的現象[3]。盡管如此，胚胎干細胞的使用經常會引發倫理性的問題，而且需要與免疫抑制藥物聯合治療，以避免出現異體移植的免疫排斥反應。

誘導多能干細胞，由體細胞誘導為多能狀態而來，避免了使用人類胚胎的倫理爭議。然而2015年的一項研究中，在移植前的細胞誘導過程中發現了基因突變現象，這一發現導致研究后續工作全面終止。大量文獻報道，誘導多能干細胞的致瘤性與胚胎干細胞的致瘤性相似，是細胞治療的主要臨床障礙。細胞分化的風險，基因組不穩定，以及在細胞誘導中存在未分化體細胞的情況都會使患者在治療過程中出現病情惡性。

為了克服異體或自體移植過程中排斥的風險，研究人員將重點放在MSCs上。MSCs大量存在于成人組織中，如骨髓、脂肪組織和牙髓，以及胎兒組織和體液中。除了分布廣泛外，MSCs不受倫理限制，對惡性轉化的敏感性最小，而且能夠避免免疫細胞識別，因此MSCs在異體和自體細胞移植中擁有良好的應用前景。

眼內免疫系統失調是一種病理狀態，其表現為促炎細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶的大量釋放，逐漸導致內皮緊密連接蛋白的丟失，從而促使免疫細胞浸潤，便會導致視網膜黃斑變性、青光眼和葡萄膜炎等。也有人認為，當發生自身免疫反應時，也會波及到眼睛，比如葡萄膜黑色素、光間受體類視黃酮結合蛋白和恢復蛋白，這些抗原在視網膜、晶狀體和角膜中表達。反過來，這將觸發抗原激活CD4+T細胞亞群，釋放轉錄因子，這些轉錄因子對激活自身免疫相關的T輔助細胞增殖至關重要，如Th1細胞的IL-12和IFN-γ，以及Th17細胞的IL-6、IL-21、IL-23和TGF-β[4]。

大量研究表明，MSCs作為一種有效的免疫研究候選者，可以調節先天和適應性免疫反應，抑制包括視網膜疾病在內的多種疾病的免疫反應。它們的免疫逃避狀態可能是由于缺乏活化的HLA-I的T細胞相關配體和來自HLA-II的共刺激分子，包括CD40、CD80和CD86，這些分子負責通過T細胞活化觸發移植物排斥反應。此外，這些細胞能夠下調異基因淋巴細胞增殖，并刺激T調節細胞表達[5]。2015年，在一項炎癥介導的小鼠視網膜疾病模型的實驗中，在眼周輸注MSCs后，小鼠視網膜病變部位被修復，并伴隨著促炎細胞因子活性和CD4+T細胞浸潤的下調。同時有對照研究報道，MSCs通過旁分泌TGF-β促進調節性T細胞和FOXP3轉錄因子對T細胞應答具有抑制作用。

大量的臨床前和臨床研究證實了MSCs在眼新生血管恢復中的治療潛力。有研究報道，在化學制劑誘導的大鼠視網膜疾病模型中，通過結膜下注射骨髓來源的MSCs，發現通過抑制VEGF、MMP-9和toll樣受體，促進了角膜創面的愈合并新生血管生成。在缺氧致視網膜病變小鼠模型中，經腹腔移植人胎盤羊膜來源的MSCs到損傷部位，發現MSCs大量釋放血管生成轉化因子TGF-β1。令人驚訝的是，TGF-β1水平的上調顯著降低了無新生血管的內皮細胞增殖，同時恢復了視網膜血管生成功能。

對于MSCs的探索已經逐漸從實驗室階段進入到臨床階段。在視網膜疾病治療領域的研究中，由自身免疫及炎癥導致的病理變化，MSC的治療具有有極大的潛力，尤其在葡萄膜炎和黃斑變性相關的治療方面，但還需要進一步積累臨床數據。對于視網膜疾病的治療，有待進一步觀察MSCs應用的有效性，未來可參考胚胎干細胞和誘導多能干細胞的研究思路。總之，MSCs在視網膜疾病的轉化應用上前景可期，但尚需選擇合適的適應癥，進行更多研究。