發(fā)布時間：2022-11-17 瀏覽量：0
我們通常把愈合時間超過4~8周的傷口定義為慢性傷口，常見于高齡，糖尿病患者。慢性傷口如果得不到及時治療，可能會導(dǎo)致截肢等嚴重后果。不僅對患者的生活質(zhì)量造成了嚴重的影響，同時也帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。我國每年僅由糖尿病所導(dǎo)致的慢性傷口患者數(shù)就直達 4000 萬[1]; 美國糖尿病協(xié)會預(yù)測美國每年有900萬-1200萬患者有慢性傷口，平均每年花費280-970億美元[2]。隨著醫(yī)療水平的提高，我們對于慢性傷口的病理生理學(xué)有了更多的了解，衍生了很多治療方法，比如生長因子類產(chǎn)品，胞外基質(zhì)產(chǎn)品，皮膚類似物等，但實際效果卻不甚理想。究其原因，可能是現(xiàn)今療法通常只靶向特定的細胞或通路，而非作用于多個生物進程。
臨床數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞（MSC）可以靶向多個生物進程來促進傷口愈合。而且，截至目前，超過1000例臨床數(shù)據(jù)均沒有顯示有任何MSC相關(guān)的嚴重副作用。但其缺點也非常明顯，需要在儲存和運輸過程中需要維持細胞活力，并且?guī)缀醪荒茉龠M行編輯。間充質(zhì)干細胞外囊泡（MSC-EVs）由MSC分泌到胞外，包含一系列生物活性物質(zhì)，包括核酸（RNA，mtDNA，基因組DNA），蛋白質(zhì)，多肽，脂類，以及亞細胞成分（比如線粒體）等，在細胞間的物質(zhì)信息交流中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)MSC促進傷口愈合主要通過旁分泌機制起作用，所以越來越多的學(xué)者開始研究EVs的治療前景。下面，小編就從幾個方面介紹下MSC-EVs是如何促進慢性傷口的愈合。
MSC-EVs調(diào)節(jié)慢性炎癥
圖1、 MSC-EVs調(diào)節(jié)慢性炎癥途徑
慢性傷口處，炎癥反應(yīng)被加劇或延長，產(chǎn)生過量的炎癥細胞因子，活性氧，和基質(zhì)金屬蛋白酶等從而對健康組織造成損傷，并使新產(chǎn)生的細胞外基質(zhì)和生長因子降解。如圖1[3]所示，研究發(fā)現(xiàn)一方面MSC分泌的EVs可以抑制樹突狀細胞成熟，從而導(dǎo)致效應(yīng)T細胞的減少以及調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的增加，從而減緩炎癥反應(yīng)。另一方面MSC分泌的EVs中含有l(wèi)et-7b, miR-181c, miR-223等miRNA，可誘導(dǎo)巨噬細胞從M1表型（促炎巨噬細胞）極化到M2表型（抗炎巨噬細胞），從而抑制中性粒細胞活性。這樣，MSC - EVs不僅能夠直接促進針對細菌的中性粒細胞發(fā)揮作用，同時也可以限制它們對周圍組織的損傷。研究者用LPS刺激MSC分泌出的EVs富含let-7b, miR-181c, miR-223等miRNA，在糖尿病創(chuàng)面模型中具有極好的促進傷口愈合效果，也證實了這一點。
MSC-EVs調(diào)節(jié)組織缺氧
圖2、MSC EVs促進對缺氧的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)
傷口處缺氧主要是因為血管系統(tǒng)被破壞，而糖尿病微血管疾病，靜脈高血壓，水腫，靜脈壓等加劇了缺氧情況。瞬時的缺氧會刺激成纖維細胞增殖，血管生成，但如果缺氧沒有減緩，細胞增殖就會暫停。如圖2[3]所示，MSC-EVs富含miR-31, miR-125a, miR-126可以促進內(nèi)皮細胞增殖和血管生成。研究學(xué)者在低氧條件下培養(yǎng)的MSCs所分泌的EVs富含生長因子和miR-126，可以激活A(yù)KT/mTOR信號通路、促進細胞增殖和新血管生成。
MSC-EVs調(diào)節(jié)氧化壓力
圖3、MSC EVs保護并修復(fù)氧化損傷
氧化壓力的累積會促進慢性炎癥，阻礙細胞增殖，損害基質(zhì)重塑。如圖3[3]所示，MSC-EVs可以通過抑制凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）入核，抑制多聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶(PARP1)活性以及激活Wnt/β-catenin信號通路來抑制細胞凋亡。MSC-EVs遞送的MALAT1 lncRNA可以抑制miR-124,從而激活角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞中的Wnt/β-catenin信號通路。MSC-EVs可以外源補充核因子紅細胞系2相關(guān)因子2(NRF2)，調(diào)節(jié)抗氧化蛋白的表達,防止糖尿病高血糖的損害作用，促進再上皮化，降低ROS的產(chǎn)生，抑制DNA損傷以及線粒體功能障礙。MSC-EVs也可以保護內(nèi)皮祖細胞免受高糖誘導(dǎo)的衰老，降低炎癥細胞因子分泌以及促進再生。
MSC-EVs可使衰老細胞再生
圖4、MSC-EVs可使衰老細胞再生
研究發(fā)現(xiàn)從糖尿病足潰瘍（DFU）中分離出來的成纖維細胞在體外增殖弱且易于衰老（圖4A）。而經(jīng)MSC-EVs處理后，激活了AKT、ERK和STAT3信號通路，促進了細胞增殖與遷移，降低了細胞衰老速率(圖4B)。在這里，小編給大家講一個有趣的實驗，如圖4C[3]所示，研究者們發(fā)現(xiàn)年輕小鼠的MSC-EVs可以促進傷口愈合和內(nèi)皮細胞增殖，而來自老年小鼠的MSC-EVs則不能。而當我們用年輕小鼠的EVs去處理老年小鼠MSC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年小鼠MSC分泌的EVs具有了與年輕小鼠MSC-EVs相似的創(chuàng)傷愈合效果。這也證實了MSC-EVs的抗衰老作用。齊魯細胞治療公司現(xiàn)有細胞儲存業(yè)務(wù)，可以幫您儲存年輕細胞，以供您后續(xù)使用！
總的來說，MSC-EVs通過調(diào)節(jié)慢性炎癥，刺激血管生成，緩解組織缺氧，保護細胞免受氧化壓力，恢復(fù)細胞功能來促進慢性傷口的愈合。與細胞治療相比，MSC-EVs具有生物穩(wěn)定性，高可編輯性，成為治療慢性傷口的理想療法！
參考文獻
[1]Van Koppen CJ， Hartmann RW. Advances in the treatment of chronic wounds: a patent review[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2015, 25(8): 931－937.
[2]Sen CK. 2019. Human wounds and its burden: an updated compendium of estimates. Adv Wound Care (New Rochelle) 8: 39–48. doi:10.1089/wound.2019.0946.
[3]Eric R.Bray etc. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles as an Advanced Therapy for Chronic Wounds[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol.2022 Oct 3;14(10):a041227.
