發布時間：2022-08-10 瀏覽量：0
1995年報道了在惡性血液腫瘤患者中進行骨髓間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）的臨床試驗，MSC是繼造血干細胞之后又一類在世界范圍內廣泛應用于臨床研究的干細胞。目前全球已上市的數十種干細胞治療藥品中，以MSC為主。
MSC 是一類具有自我更新和多向分化能力的非造血來源的多能干細胞。可以說，從生命伊始，人體內就有MSC的身影，比如胚胎、圍產期組織（如臍帶、 胎盤、羊膜、臍帶血、絨毛膜）和成人體組織（如骨髓、脂肪、皮膚、牙髓、滑膜、肝臟）。近年來，干細胞研究及應用已成為衡量一個國家生命科學與醫學發展的重要指標。
那么，干細胞到底是什么？干細胞療法是什么？簡單講，干細胞就是人人體內都有的一種活細胞，用干細胞來治療疾病的技術，就是干細胞治療技術，這是一項可以“取之于人，用之于人”的再生醫學技術。
自2020年新冠暴發以來，新冠相關肺炎和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)已成為MSC臨床研究的第二大適應癥。快速的全球反應和新冠相關MSC試驗的增加突出了MSC在治療感染性疾病方面的前景。在炎癥微環境中，促炎細胞因子如IL-1β、IL-6、IL-23、IFN-γ和TNF-α，可以刺激炎癥反應MSCs分泌抗炎癥因子，如TNFα刺激基因（TSG）-6，一氧化氮（NO），IL-10，半乳糖凝集素，前列腺素E2（PGE2），轉化生長因子（TGF）-β。因此，MSC成為治療慢性炎癥性皮膚疾病的理想治療方式，比如糖尿病足。But！！！MSC不能在移植患處被長期保留，且存活時間短暫，成為MSC治療糖足的主要挑戰。
簡單講，外泌體是多種細胞釋放的小囊泡，多小呢？直徑40-160 nm左右。打個比方，頭發絲直徑一般是40-50μm。一個100 nm的外泌體只有頭發絲的1/500那么大。如此小的外泌體確實很容易被忽略。1981年，研究人員在體外培養的腫瘤細胞上清液中觀察到小的膜性囊泡，并將其命名為外泌體。當時，人們認為外泌體只能作為細胞的廢物處理系統。隨著電子顯微鏡技術的不斷發展，Johnstone等人在網織紅細胞成熟的研究過程中，首次分離出了外泌體，并在外泌體膜上發現了一種轉移受體。
進一步的研究表明，外泌體參與了多種生物過程，如抗原呈遞、免疫反應、腫瘤生長和細胞分化。外泌體通過在體液中循環，在細胞之間傳遞物質和信息，從而參與人體的多種生理和病理過程。外泌體在體液中的循環允許它們進入附近或遠處的靶細胞，并通過直接融合、內吞和受體配體的結合在其有效載荷的傳遞中發揮作用。
外泌體的產生及細胞通訊[1]
干細胞源外泌體（MSC-exo）是 MSC 分泌的獨特的亞細胞結構的物質，從而介導了一些歸屬于MSC的生物學功能，如組織再生、免疫調節和神經保護。臍帶間充質干細胞來源外泌體具有促進抗凋亡，促血管生成和抗纖維化活性，特別是表現出與母細胞相似的免疫調節作用。外泌體療法在精確醫學中的潛力基于它們在體內的普遍性、易獲得性和穩定性。例如，MSC-exo具有觸發免疫反應和降低異位移植的潛在風險的低傾向。同時，MSC-exo 體積小，易通過肺循環，無血栓形成風險，臨床應用形式多端，除了靜脈滴注、可輕易通過霧化、吸入、氣管滴注、局部介入等手段輔助臨床治療。
外泌體內容物
糖尿病慢性難愈性潰瘍是指糖尿病患者由于機體長期慢性高血糖導致皮膚軟組織血運障礙、神經 病變，在皮膚受損情況下造成 3 個月以上遷延不愈的創面，常見于足部，是糖尿病最為棘手且嚴重的并發癥之一，是創面治療的難題。發病機制復雜、治療時間長、費用高、致殘率高是糖足特有的標簽。國際糖尿病聯盟資料表明，70%的截肢手術發生在糖尿病患者身上，僅在美國，每年的治療費用就高達91億美元。外泌體中包含的miRNAs在糖尿病及其相關并發癥的進展中至關重要。
研究表明，MSC-exo有利于糖尿病足的再生過程，包括炎癥階段、血管生成階段、再上皮化和重構階段。外泌體內容物，miRNAs和蛋白質，如DMBT1、OxOband、NRF2、miR-21、miR-23a、miR-124a、miR125b、miR126、lncRNAH19，letR-7b、miR-130a，miR-132通過激活靶向信號通路調節免疫反應、自噬和新生血管、促巨噬細胞向M2型極化[2, 3]。
據報道，在傷口愈合的早期，外泌體促進I型和III型膠原的表達而縮短愈合時間；而在損傷修復后期，則可能通過抑制膠原合成，盡量減少疤痕形成[4]。外泌體還可能通過在皮膚傷口愈合過程中上調PI3K/Akt途徑來促進和優化膠原蛋白的合成[5]。將HaCaTs暴露于過氧化氫中以建立皮膚損傷模型，發現外泌體可以通過Wnt/β-catenin信號通路促進HaCaTs的增殖、遷移和抑制細胞凋亡[6]。
此外，外泌體在患處的持續釋放與保留仍然是exo應用的限制，通過開發組織工程材料或者直接與傷口敷料的復合，增加外泌體在傷口處的作用時間，以達到有效的修復效果。外泌體與透明質酸（HA）結合，能夠激活傷口表面的HDFs活性，并增強了傷口表面的再上皮化和血管化[7]。基于良好的應用態勢以及易于生產、包裝、存儲、產業化等優勢，MSC-exo未來將有望進入臨床轉化，成為治療糖足的又一潛力策略。
外泌體的生理病理作用
1. Théry, C., Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications. F1000 Biol Rep, 2011. 3: p. 15.
2. Casado-Díaz, A., J.M. Quesada-Gómez, and G. Dorado, Extracellular Vesicles Derived From Mesenchymal Stem Cells (MSC) in Regenerative Medicine: Applications in Skin Wound Healing. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: p. 146.
3. Zhang, D., et al., Metformin Improves Functional Recovery After Spinal Cord Injury via Autophagy Flux Stimulation. Mol Neurobiol, 2017. 54(5): p. 3327-3341.
4. Li, H., et al., Exosomes derived from human adipose mensenchymal stem cells accelerates cutaneous wound healing via optimizing the characteristics of fibroblasts. 2016. 6: p. 32993.
5. Zhang, W., et al., Cell-free therapy based on adipose tissue stem cell-derived exosomes promotes wound healing via the PI3K/Akt signaling pathway. Exp Cell Res, 2018. 370(2): p. 333-342.
6. Tao, et al., Adipose mesenchymal stem cell-derived exosomes promote cell proliferation, migration, and inhibit cell apoptosis via Wnt/β-catenin signaling in cutaneous wound healing. 2019.
7. Liu, K., et al., Adipose stem cell‐derived exosomes in combination with hyaluronic acid accelerate wound healing through enhancing re‐epithelialization and vascularization. 2019.