發布時間：2022-04-25 瀏覽量：0
1、TCR-T受到了更多關注
為了讓T細胞擁有殺死腫瘤細胞的能力，可以在體外對T細胞進行工程，使其表達腫瘤抗原特異性T細胞受體(TCR)，產生被名為TCR工程T細胞(TCR-T)的產物。與嵌合抗原受體(CAR)不同的是，TCR識別來自所有細胞隔室蛋白質的人類白細胞抗原提呈的多肽。在過繼細胞療法(ACT)中使用TCR-T細胞得到了越來越多的關注，特別是隨著ACTs治療實體癌的努力不斷加強。TCR-T這顆在ACT中冉冉升起的新星受到了更多關注。
在這篇《Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells:Current Strategies, Challenges, and Prospects》于2022年3月發表的綜述中，詳細描述了CAR和TCR介導的T細胞抗原識別和信號轉導的不同機制[1]。
圖1：TCR是什么
2、TCR-T和CAR的不同
傳統的T細胞通過它們的T細胞受體(TCR)識別MHC提呈的抗原，TCR是一種由α和β鏈組成的二硫鍵連接的異源二聚體。為了形成功能性受體，TCRα/β異源二聚體進一步與CD3?/γ/δ/z亞基形成絡合物。TCR識別由MHC分子(pMHC)呈現在細胞表面的酶切肽。在人類中，抗原呈遞的MHC等位基因被廣泛地歸類為HLAI類(A、B或C)或HLAII類(DR、DP或DQ)，它們分別主要呈現胞內或細胞外衍生多肽。輔助受體CD8和CD4分別通過與MHC I或II類分子相互作用來增強TCR抗原的敏感性.
TCR與同源的pMHC結合導致CD3亞單位細胞內區域免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)的磷酸化，從而導致T細胞激活，并通過分泌穿孔素和顆粒酶啟動效應功能，包括增殖、細胞因子分泌和細胞溶解(圖2)。在TCRT治療中，T細胞被編輯以表達TCRα和TCRβ鏈，從而賦予所需的特異性。在這里，引入的TCRα和β鏈與內源性CD3組分二聚體和復合體形成功能性TCR，將T細胞特異性重定向到目標抗原。
另一種重定向T細胞特異性的常見方法是通過嵌合抗原受體(CARS)的基因改造技術，它廣泛由一個面向細胞外的抗原結合域組成，與細胞內的免疫細胞激活信號域相連。大多數情況下，CARS通過抗體的單鏈可變區(ScFv)識別抗原。在典型的CAR設計中，抗原結合的單鏈抗體通過鉸鏈或間隔區連接到跨膜結構域，該跨膜結構域進一步連接到細胞內的CD3z信號域。通過這種方式，單鏈抗體的抗原結合驅動CD3z的磷酸化和下游T細胞的激活。新一代CARS包括增加細胞內共刺激結構域，如CD28和4-1BB，進一步改善CAR-T功能和持久性(圖2).
圖2：TCR和CAR的不同
3、CAR vs TCR
AR識別細胞表面天然折疊的蛋白質。因此，CAR克服了TCR的人類白細胞抗原限制帶來的臨床局限性。人類基因組中的人類白細胞抗原編碼基因是最多態的，迄今已發現20,000多個人類白細胞抗原I類等位基因。因此，與CAR T治療不同的是，選擇接受TCR T治療的患者不僅要表達靶抗原，還必須表達相應的抗原限制性等位基因。出于這個原因，TCRT療法通常使用僅限于相對常見的HLA等位基因的TCR，例如在美國約47.8%的高加索人和16.8%的非裔美國人中分別存在的人類白細胞抗原-A*02：01。
由于CAR和TCR使用不同的信號機制，它們在對抗原刺激的功能反應上表現出幾個重要的差異。雖然TCR可以誘導對單個pMHC分子的細胞毒反應，但CAR通常需要數千個靶表面分子來介導有效的反應。CAR抗原敏感性降低的一個結果是在B細胞惡性腫瘤患者中看到的，他們最初對CAR T治療有反應，但后來隨著低抗原癌細胞的進展而復發。在刺激下，CARS介導超生理T細胞激活，導致細胞因子分泌增加。因此，與TCRT細胞相比，CAR T細胞更有可能在患者中引起細胞因子釋放綜合征(CRS)；然而，最近的治療進展使CAR在臨床上通常是可控的。CAR識別的腫瘤抗原必須位于癌細胞的表面。相反，TCRs識別人類白細胞抗原提呈的多肽，這些多肽可能來自任何細胞隔間。由于跨膜蛋白僅占蛋白質組的大約14-26%，靶向抗原受到相當大的限制。然而，CAR不僅能夠識別蛋白質抗原，而且還能識別糖蛋白和糖脂等其他分子，這在一定程度上擴大了CARS靶向抗原的范圍。這種潛在靶向抗原譜系的差異對CAR T和TCR T療法具有重大意義，這兩種療法必須積極靶向腫瘤細胞，同時避免對健康組織的毒性。
事實上，靶抗原在正常細胞上的表達可以導致T細胞介導的對健康組織的破壞，即所謂的“靶向腫瘤”毒性。因此，靶抗原由癌細胞獨占表達的程度是一個重要因素。到目前為止，CAR T療法的初步成功是針對CD19的B細胞惡性腫瘤的治療，CD19是一種在惡性和健康的B細胞上普遍表達的抗原。雖然CD19導向的CAR T治療導致了惡性和健康的B細胞的消融，但這種靶點外腫瘤毒性在臨床上是可以通過替代抗體治療來處理的。然而，在許多其他類型的癌癥的情況下，包括幾乎所有的實體癌，這種T細胞介導的健康器官組織的消融在臨床上是無法處理的，因此在癌細胞中具有排他性表達的靶抗原是最好的。
目前所描述的在癌細胞中表達具有最高特異性的腫瘤抗原主要是細胞內來源的抗原，可與TCR結合，但不能與CAR結合。因此，TCRT療法在侵襲性靶向癌細胞的能力上可能比CAR T療法更具優勢，同時將毒性降至最低。
圖 3 TCR和CAR對腫瘤細胞進行殺傷
4、誰才是未來？
通過對現在TCR-T和CAR-T的研究和試驗我們不難看出，TCR-T和CAR-T其實各具優勢，沒有碾壓的性能，只是精通的領域不同，像是CAR-T在血液腫瘤領域已經取得了輝煌的成就。但在未來TCR-T會在實體腫瘤方面有更強的優勢。我們有理由相信，CAR-T和TCR-T雙向共同發展才是免疫細胞領域的未來。
參考文獻：
[1] Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:835762. doi: 10.3389/fimmu.2022.835762. PMID: 35309357; PMCID: PMC8928448.