發布時間：2022-04-19 瀏覽量：0
1968年世界第一例骨髓移植術使得干細胞醫療技術“揚帆起航”，跨越半個世紀的尋覓與探索，在經歷了否定、批評、限制、質疑之后，干細胞研究已成為再生醫學領域的重要組成部分，更有甚者，美國《科學》雜志將其列為世界十大科學成就首位。干細胞醫療技術方興未艾的原因很簡單：因為它可以為目前無法治愈或棘手的病患，如罕見病患者，帶來生的曙光與希望。在干細胞研究日益趨向合法化的當下，干細胞衍生物（如細胞外囊泡）作為干細胞治療的下一代技術，將帶來更多“無細胞治療”理念的沖擊。干細胞和它的衍生物們，將革新更多的治療理念，豐富臨床治療手段，接下來，隨小編認識它們，走進“它們生活的世界”。
干細胞具有導向損傷病灶（歸巢）和分化為特定組織細胞的能力（多向分化），其應用領域相當廣泛，包括?液系統疾病、神經系統疾病、??管疾病、??免疫系統疾病以及內分泌疾病等等。在人類對生命需求和享受的探索道路上，干細胞，儼然成為人類對抗疾病的獨特視角和強大武器。正如《Nature》特刊主編Herb Brody所說：“再生醫學是一系列大膽的技巧和技術的集合，其目的是使我們的生理狀態得以恢復到原有狀態”，而干細胞再生醫學，給予了人類重新定義生命的機會。
干細胞技術小事跡
★ 1969年，美國華盛頓大學第一例骨髓移植將干細胞技術推向臨床應用；
★ 1988年，第一例胎兒組織細胞移植用于治療帕金森；世界上第1例臍血干細胞移植并獲得成功；
★ 1995年，世界上首次應用臍血治療重癥免疫缺陷綜合癥獲得成功；間充干細胞第一次應用于人類臨床；
★ 2002年，我國首例神經干細胞移植手術成功；
★ 2005年，我國完成了世界首例干細胞治療腦癱；
★2007年，全球首例艾滋病病人經造血干移植后痊愈；
★ 2008年，世界首例"再造氣管"移檀成功；
★ 2010年，干細胞治療糖尿病獲得重大突破；
★ 2011年，首個治療急性心肌梗塞的MSCs藥品在韓國上市，至今全球上市MSC藥物十幾款，適應癥包括：ALS、退行性關節炎、克羅恩癥肛周瘺、血栓閉塞性動脈炎、角膜緣干細胞缺乏癥等。
截至2020年，在美國國立衛生研究院管理的臨床研究登記系統(http://Clinicaltrials.gov)登記的干細胞臨床研究已經超過5000多項，一半已經完成了臨床研究。在我國，干細胞的臨床研究處于過冰封時代，2015年8月，衛計委和食藥監總局發布《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》兩個干細胞臨床研究監管政策，重啟干細胞臨床研究。目前，我國的干細胞臨床研究實行“雙軌制”：
1、作為醫療新技術在臨床治療中使用，實行衛健委備案制。截至2021年全國已有133家研究機構在兩委局或軍委后勤保障部衛生局通過了干細胞臨床研究機構的備案，備案項目超過100項。
2、作為細胞治療產品申報藥物注冊，成為藥品上市。2017年頒布的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》，明確指出細胞治療類產品可以按藥品進行注冊上市。不完全統計，截至2022年初，國家藥品評審中心（CDE）受理的MSC藥物臨床試驗申請中，有20余項通過了默示許可。
獲得CDE默示許可的MSC臨床試驗申請
2021年作為“十四五”的開局之年，“干細胞研究與器官修復”再被科技部列為“十四五”國家重點研發計劃之中，國家撥款5億元支持17個項目。
劃重點
干細胞的地位不多說了，它給“疑難雜癥”的治療創造了機會，人類似乎找到了重新定義生命的“窗口”，請移步干細胞治療小記事淺識干細胞。干細胞臨床研究在多項國家政策出臺后，進入正規化發展，良好的業內發展環境，勢必使得干細胞臨床研究更上一個臺階。
間充質干細胞（mesenchymal stem cell， MSC）是繼造血干細胞之后又一類在世界范圍內廣泛應用于臨床研究的干細胞。盡管最初的研究結果表明，外源性間充質干細胞可能通過與內源性干細胞或者功能性細胞直接相互作用發揮治療作用，但隨著干細胞研究的深入進展發現，外源性間充質干細胞可能通過旁分泌信號發揮作用，即MSCs通過旁分泌信號促進內源性修復過程，影響內源性干細胞的生物學功能，而不是取代宿主MSCs。
例如，MSC移植的動物模型的肺部，可以檢測到肺遠端支氣管肺泡干細胞（BASCS）的數量增加[1]，從而證實了外源性MSC具有通過旁分泌信號調節遠端細胞的生物學功能。“間充質干細胞在生長過程中會將一些活性物質分泌到培養環境中，這些活性物質會影響其他細胞的生長和/或功能，在創傷修復和內環境穩態的各個方面發揮重要作用，這稱為間充質干細胞的旁分泌功能[2]”，這些干細胞分泌的活性物質，也可以稱之為干細胞衍生物或干細胞分泌組。簡單講，這使得MSC的應用形式更加多樣性，因為我們可以通過收集MSC的分泌組——MSC條件培養液（MSC-CM），進行多種形式的治療：外敷、局部注射以及霧化吸入。同樣以肺損傷治療作比較，給予MSC和MSC-CM都可以長期改善肺功能損傷和結構。
干細胞衍生物即干細胞分泌組或稱條件培養基，是MSC分泌至細胞外空間的各種細胞因子和細胞外囊泡 (EVs)，常見的細胞因子包括可溶性蛋白（如生長因子、白介素、趨化因子、抗體、酶、黏附分子、受體、 激素、抗菌肽等）、游離核酸、生物活性脂質等，是一種新興的“無細胞治療”手段。
“無細胞”的干細胞活性成分主要來源于干細胞的條件培養液（MSC-CM），可通過濃縮、冷凍及凍干技術，保持其有效成分，既可克服細胞治療存在的倫理、外源植入等風險；又便于通過更寬泛的存儲、運輸條件，實現產業化推廣。
MSC-CM通過進一步純化分離，可獲得細胞外囊泡（Ev），包括微囊泡和外泌體。干細胞衍生物參與細胞存活、黏附、增殖、遷移、分化、防御、信息傳遞等多種細胞功能，起到免疫調節、抗凋亡、抗纖維化、心血管調節、促進組織再生等功能。
劃重點
MSC是干細胞臨床治療中應用最為廣泛的干細胞之一，它除了歸巢、多向分化潛能外，旁分泌機制很可能是其發揮治療作用的重要機制。而我們可以通過獲得MSC的分泌組——MSC衍生物實現“無細胞”治療手段，既可以規避細胞治療的弊端（植入風險等），又可以實現多樣化的應用形式（吸入、外敷等等）。干細胞衍生物含有多種細胞因子等成分，就目前而言，干細胞衍生物主要分為條件培養液和細胞外囊泡（含外泌體）兩大類，起到免疫調節、抗凋亡、抗纖維化、心血管調節、促進組織再生等功能。接下來，不妨認識下與MSC同等重要的衍生物們的世界。
干細胞衍生物的優勢集中體現在它的可操作性上。可以通過低氧、3D培養、饑餓處理、基因修飾等手段對其母體——MSC進行處理，獲得含有更多特定治療效果的MSC分泌組組分。目前，干細胞衍生物（CM或外泌體）的臨床研究報道較少，報道較多的還是肺部及皮膚損傷應用的研究，不可否認，它們的應用潛力還亟待挖掘與證實。
#皮膚疾病
內皮功能障礙在移植排斥、血栓形成、糖尿病的發病中起著至關重要的作用。MSC-CM或Ev可以抑制細胞內 ROS的積累和 NF-κB 的活化減輕，改善內皮細胞炎性損傷，在慢性創傷、皮膚年輕化、炎癥性皮膚疾病治療中起到積極作用。CM聯合CO2點陣激光術，可以修復激光術后皮膚損傷愈合[3]；CM或Ev可以刺激膠原蛋白再生，淡化色斑及皺紋，增強細胞抵抗外界壓力的能力，用于皮膚年輕化治療；外泌體配合凝膠可以用于面部潮紅及特應性皮炎的治療。
#脫發
多項研究顯示，局部注射條件培養液有望成為毛發再生的一種新技術。Fukuoka[4]等將CM局部注射于22例禿頭癥患者進行隨訪研究，結果顯示實驗組頭發再生的數量明顯高于對照組。
#骨再生
MSC-CM在體內通過增加細胞動員、血管生成和成骨來促進骨再生。臨床研究報道，MSC-CM可以用于牙槽骨再生[5]。另一項臨床研究顯示，需要上頜SFE和骨移植的部分無牙患者接受MSC-CM治療后，增強了上頜SFE的血管化和早期骨形成。以上結果預示了MSC-CM在骨再生醫學方面具有巨大的成骨潛力
#多發性硬化癥
一項I/IIa期臨床研究首次使用自體骨髓間充質干細胞(BM-MSCs)，聯合使MSC-CM治療常規療法失敗的多發性硬化癥患者，證明了該方法的安全性和可能的有效性[6]。總體具有改善趨勢，2例患者的EDSS值分別下降了4分和3.5分。
#心血管疾病
心肌梗死動物模型中腹腔注射CM 后，發現在心肌梗死邊緣區的心肌細胞凋亡明顯減少。對心肌梗死后的心功能進行改善[7]。
#黏膜損傷修復
口腔黏膜炎是血液腫瘤化療后常見的并發癥之一，常常影響患者的腫瘤治療效果。MSC-CM中富含大量傷口愈合相關細胞因子，包括粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，成纖維細胞生長因子(FGF)及血管內皮生長因子(VEGF)，組織基質金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)等，可促進上皮組織再生、血管發生和膠原蛋白的合成，對口腔黏膜炎具有一定的療效。CM治療口腔排異具有良好的效果。
急性輻射小腸損傷( radiation-induced intestinal injury，RIII) 是放射性治療常見的并發癥，尤其是盆腔、腹腔惡性腫瘤病人接受放射治療后，發生率高達75%。實驗證明，炎癥預刺激的骨髓間充質干細胞條件培養基通過調節促炎因子與抗炎因子的平衡，抑制炎癥，修復輻射性腸損傷受損腸道。
#呼吸系統疾病
呼吸窘迫綜合征（ARDS）是臨床上常見的一種高死亡率疾病，抑制肺泡內皮細胞凋亡及炎癥反應是治療ARDS 的一個研究方向。MSC-CM或Ev對ARDS 肺泡血管內皮細胞功能恢復具有積極作用；肺動脈高壓（PH ）是一類嚴重危害人類健康和生命的疾病，其主要特征表現為肺動脈壓力持續性增高及由此導致右心室負荷增加和心力衰竭的發生。利用MSC-CM 對 PH 進行治療的過程中發現，MSC-CM可以有效地抑制 PASMC的過度增殖，達到治療作用。
肺動脈高壓
#卵巢功能早退
卵巢功能減退（Diminished ovarian reserve,DOR）是指卵母細胞數量或質量的下降，除隨年齡增長引起的生理性卵巢功能減退外，大多數病因仍不明確，進一步發展可導致卵巢早衰。研究標明，CM治療DOR小鼠模型，卵巢內各級卵泡數目、最終獲卵數目增加，表明CM可改善卵巢功能。
#脊髓損傷
脊髓損傷是一個世界性的公共衛生難題，常導致患者出現永久性的殘疾。MSC-CM的可溶性成分及外泌體具有神經保護、免疫調節、減少瘢痕形成、促進神經再生及血管形成的多重功能。臨床前研究中，MSC-CM靜脈注射的方法改善了脊髓損傷大鼠的下肢運動功能。
“它們生活的世界”系列未完待續。小編會在以后的篇幅，繼續聊一聊干細胞及其衍生物的最近研究進展以及臨床應用情況。
