發(fā)布時間：2022-04-19 瀏覽量：0
1968年世界第一例骨髓移植術(shù)使得干細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)“揚(yáng)帆起航”，跨越半個世紀(jì)的尋覓與探索，在經(jīng)歷了否定、批評、限制、質(zhì)疑之后，干細(xì)胞研究已成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要組成部分，更有甚者，美國《科學(xué)》雜志將其列為世界十大科學(xué)成就首位。干細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)方興未艾的原因很簡單：因為它可以為目前無法治愈或棘手的病患，如罕見病患者，帶來生的曙光與希望。在干細(xì)胞研究日益趨向合法化的當(dāng)下，干細(xì)胞衍生物（如細(xì)胞外囊泡）作為干細(xì)胞治療的下一代技術(shù)，將帶來更多“無細(xì)胞治療”理念的沖擊。干細(xì)胞和它的衍生物們，將革新更多的治療理念，豐富臨床治療手段，接下來，隨小編認(rèn)識它們，走進(jìn)“它們生活的世界”。
干細(xì)胞具有導(dǎo)向損傷病灶（歸巢）和分化為特定組織細(xì)胞的能力（多向分化），其應(yīng)用領(lǐng)域相當(dāng)廣泛，包括?液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、??管疾病、??免疫系統(tǒng)疾病以及內(nèi)分泌疾病等等。在人類對生命需求和享受的探索道路上，干細(xì)胞，儼然成為人類對抗疾病的獨(dú)特視角和強(qiáng)大武器。正如《Nature》特刊主編Herb Brody所說：“再生醫(yī)學(xué)是一系列大膽的技巧和技術(shù)的集合，其目的是使我們的生理狀態(tài)得以恢復(fù)到原有狀態(tài)”，而干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)，給予了人類重新定義生命的機(jī)會。
干細(xì)胞技術(shù)小事跡
★ 1969年，美國華盛頓大學(xué)第一例骨髓移植將干細(xì)胞技術(shù)推向臨床應(yīng)用；
★ 1988年，第一例胎兒組織細(xì)胞移植用于治療帕金森；世界上第1例臍血干細(xì)胞移植并獲得成功；
★ 1995年，世界上首次應(yīng)用臍血治療重癥免疫缺陷綜合癥獲得成功；間充干細(xì)胞第一次應(yīng)用于人類臨床；
★ 2002年，我國首例神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)成功；
★ 2005年，我國完成了世界首例干細(xì)胞治療腦癱；
★2007年，全球首例艾滋病病人經(jīng)造血干移植后痊愈；
★ 2008年，世界首例"再造氣管"移檀成功；
★ 2010年，干細(xì)胞治療糖尿病獲得重大突破；
★ 2011年，首個治療急性心肌梗塞的MSCs藥品在韓國上市，至今全球上市MSC藥物十幾款，適應(yīng)癥包括：ALS、退行性關(guān)節(jié)炎、克羅恩癥肛周瘺、血栓閉塞性動脈炎、角膜緣干細(xì)胞缺乏癥等。
截至2020年，在美國國立衛(wèi)生研究院管理的臨床研究登記系統(tǒng)(http://Clinicaltrials.gov)登記的干細(xì)胞臨床研究已經(jīng)超過5000多項，一半已經(jīng)完成了臨床研究。在我國，干細(xì)胞的臨床研究處于過冰封時代，2015年8月，衛(wèi)計委和食藥監(jiān)總局發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》兩個干細(xì)胞臨床研究監(jiān)管政策，重啟干細(xì)胞臨床研究。目前，我國的干細(xì)胞臨床研究實(shí)行“雙軌制”：
1、作為醫(yī)療新技術(shù)在臨床治療中使用，實(shí)行衛(wèi)健委備案制。截至2021年全國已有133家研究機(jī)構(gòu)在兩委局或軍委后勤保障部衛(wèi)生局通過了干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)的備案，備案項目超過100項。
2、作為細(xì)胞治療產(chǎn)品申報藥物注冊，成為藥品上市。2017年頒布的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》，明確指出細(xì)胞治療類產(chǎn)品可以按藥品進(jìn)行注冊上市。不完全統(tǒng)計，截至2022年初，國家藥品評審中心（CDE）受理的MSC藥物臨床試驗申請中，有20余項通過了默示許可。
獲得CDE默示許可的MSC臨床試驗申請
2021年作為“十四五”的開局之年，“干細(xì)胞研究與器官修復(fù)”再被科技部列為“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計劃之中，國家撥款5億元支持17個項目。
劃重點(diǎn)
干細(xì)胞的地位不多說了，它給“疑難雜癥”的治療創(chuàng)造了機(jī)會，人類似乎找到了重新定義生命的“窗口”，請移步干細(xì)胞治療小記事淺識干細(xì)胞。干細(xì)胞臨床研究在多項國家政策出臺后，進(jìn)入正規(guī)化發(fā)展，良好的業(yè)內(nèi)發(fā)展環(huán)境，勢必使得干細(xì)胞臨床研究更上一個臺階。
間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell， MSC）是繼造血干細(xì)胞之后又一類在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于臨床研究的干細(xì)胞。盡管最初的研究結(jié)果表明，外源性間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過與內(nèi)源性干細(xì)胞或者功能性細(xì)胞直接相互作用發(fā)揮治療作用，但隨著干細(xì)胞研究的深入進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，外源性間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過旁分泌信號發(fā)揮作用，即MSCs通過旁分泌信號促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)過程，影響內(nèi)源性干細(xì)胞的生物學(xué)功能，而不是取代宿主MSCs。
例如，MSC移植的動物模型的肺部，可以檢測到肺遠(yuǎn)端支氣管肺泡干細(xì)胞（BASCS）的數(shù)量增加[1]，從而證實(shí)了外源性MSC具有通過旁分泌信號調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端細(xì)胞的生物學(xué)功能。“間充質(zhì)干細(xì)胞在生長過程中會將一些活性物質(zhì)分泌到培養(yǎng)環(huán)境中，這些活性物質(zhì)會影響其他細(xì)胞的生長和/或功能，在創(chuàng)傷修復(fù)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的各個方面發(fā)揮重要作用，這稱為間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌功能[2]”，這些干細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)，也可以稱之為干細(xì)胞衍生物或干細(xì)胞分泌組。簡單講，這使得MSC的應(yīng)用形式更加多樣性，因為我們可以通過收集MSC的分泌組——MSC條件培養(yǎng)液（MSC-CM），進(jìn)行多種形式的治療：外敷、局部注射以及霧化吸入。同樣以肺損傷治療作比較，給予MSC和MSC-CM都可以長期改善肺功能損傷和結(jié)構(gòu)。
干細(xì)胞衍生物即干細(xì)胞分泌組或稱條件培養(yǎng)基，是MSC分泌至細(xì)胞外空間的各種細(xì)胞因子和細(xì)胞外囊泡 (EVs)，常見的細(xì)胞因子包括可溶性蛋白（如生長因子、白介素、趨化因子、抗體、酶、黏附分子、受體、 激素、抗菌肽等）、游離核酸、生物活性脂質(zhì)等，是一種新興的“無細(xì)胞治療”手段。
“無細(xì)胞”的干細(xì)胞活性成分主要來源于干細(xì)胞的條件培養(yǎng)液（MSC-CM），可通過濃縮、冷凍及凍干技術(shù)，保持其有效成分，既可克服細(xì)胞治療存在的倫理、外源植入等風(fēng)險；又便于通過更寬泛的存儲、運(yùn)輸條件，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化推廣。
MSC-CM通過進(jìn)一步純化分離，可獲得細(xì)胞外囊泡（Ev），包括微囊泡和外泌體。干細(xì)胞衍生物參與細(xì)胞存活、黏附、增殖、遷移、分化、防御、信息傳遞等多種細(xì)胞功能，起到免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、抗纖維化、心血管調(diào)節(jié)、促進(jìn)組織再生等功能。
劃重點(diǎn)
MSC是干細(xì)胞臨床治療中應(yīng)用最為廣泛的干細(xì)胞之一，它除了歸巢、多向分化潛能外，旁分泌機(jī)制很可能是其發(fā)揮治療作用的重要機(jī)制。而我們可以通過獲得MSC的分泌組——MSC衍生物實(shí)現(xiàn)“無細(xì)胞”治療手段，既可以規(guī)避細(xì)胞治療的弊端（植入風(fēng)險等），又可以實(shí)現(xiàn)多樣化的應(yīng)用形式（吸入、外敷等等）。干細(xì)胞衍生物含有多種細(xì)胞因子等成分，就目前而言，干細(xì)胞衍生物主要分為條件培養(yǎng)液和細(xì)胞外囊泡（含外泌體）兩大類，起到免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、抗纖維化、心血管調(diào)節(jié)、促進(jìn)組織再生等功能。接下來，不妨認(rèn)識下與MSC同等重要的衍生物們的世界。
干細(xì)胞衍生物的優(yōu)勢集中體現(xiàn)在它的可操作性上。可以通過低氧、3D培養(yǎng)、饑餓處理、基因修飾等手段對其母體——MSC進(jìn)行處理，獲得含有更多特定治療效果的MSC分泌組組分。目前，干細(xì)胞衍生物（CM或外泌體）的臨床研究報道較少，報道較多的還是肺部及皮膚損傷應(yīng)用的研究，不可否認(rèn)，它們的應(yīng)用潛力還亟待挖掘與證實(shí)。
#皮膚疾病
內(nèi)皮功能障礙在移植排斥、血栓形成、糖尿病的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。MSC-CM或Ev可以抑制細(xì)胞內(nèi) ROS的積累和 NF-κB 的活化減輕，改善內(nèi)皮細(xì)胞炎性損傷，在慢性創(chuàng)傷、皮膚年輕化、炎癥性皮膚疾病治療中起到積極作用。CM聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光術(shù)，可以修復(fù)激光術(shù)后皮膚損傷愈合[3]；CM或Ev可以刺激膠原蛋白再生，淡化色斑及皺紋，增強(qiáng)細(xì)胞抵抗外界壓力的能力，用于皮膚年輕化治療；外泌體配合凝膠可以用于面部潮紅及特應(yīng)性皮炎的治療。
#脫發(fā)
多項研究顯示，局部注射條件培養(yǎng)液有望成為毛發(fā)再生的一種新技術(shù)。Fukuoka[4]等將CM局部注射于22例禿頭癥患者進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果顯示實(shí)驗組頭發(fā)再生的數(shù)量明顯高于對照組。
#骨再生
MSC-CM在體內(nèi)通過增加細(xì)胞動員、血管生成和成骨來促進(jìn)骨再生。臨床研究報道，MSC-CM可以用于牙槽骨再生[5]。另一項臨床研究顯示，需要上頜SFE和骨移植的部分無牙患者接受MSC-CM治療后，增強(qiáng)了上頜SFE的血管化和早期骨形成。以上結(jié)果預(yù)示了MSC-CM在骨再生醫(yī)學(xué)方面具有巨大的成骨潛力
#多發(fā)性硬化癥
一項I/IIa期臨床研究首次使用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)，聯(lián)合使MSC-CM治療常規(guī)療法失敗的多發(fā)性硬化癥患者，證明了該方法的安全性和可能的有效性[6]。總體具有改善趨勢，2例患者的EDSS值分別下降了4分和3.5分。
#心血管疾病
心肌梗死動物模型中腹腔注射CM 后，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死邊緣區(qū)的心肌細(xì)胞凋亡明顯減少。對心肌梗死后的心功能進(jìn)行改善[7]。
#黏膜損傷修復(fù)
口腔黏膜炎是血液腫瘤化療后常見的并發(fā)癥之一，常常影響患者的腫瘤治療效果。MSC-CM中富含大量傷口愈合相關(guān)細(xì)胞因子，包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)等，可促進(jìn)上皮組織再生、血管發(fā)生和膠原蛋白的合成，對口腔黏膜炎具有一定的療效。CM治療口腔排異具有良好的效果。
急性輻射小腸損傷( radiation-induced intestinal injury，RIII) 是放射性治療常見的并發(fā)癥，尤其是盆腔、腹腔惡性腫瘤病人接受放射治療后，發(fā)生率高達(dá)75%。實(shí)驗證明，炎癥預(yù)刺激的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基通過調(diào)節(jié)促炎因子與抗炎因子的平衡，抑制炎癥，修復(fù)輻射性腸損傷受損腸道。
#呼吸系統(tǒng)疾病
呼吸窘迫綜合征（ARDS）是臨床上常見的一種高死亡率疾病，抑制肺泡內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)是治療ARDS 的一個研究方向。MSC-CM或Ev對ARDS 肺泡血管內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)具有積極作用；肺動脈高壓（PH ）是一類嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病，其主要特征表現(xiàn)為肺動脈壓力持續(xù)性增高及由此導(dǎo)致右心室負(fù)荷增加和心力衰竭的發(fā)生。利用MSC-CM 對 PH 進(jìn)行治療的過程中發(fā)現(xiàn)，MSC-CM可以有效地抑制 PASMC的過度增殖，達(dá)到治療作用。
肺動脈高壓
#卵巢功能早退
卵巢功能減退（Diminished ovarian reserve,DOR）是指卵母細(xì)胞數(shù)量或質(zhì)量的下降，除隨年齡增長引起的生理性卵巢功能減退外，大多數(shù)病因仍不明確，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致卵巢早衰。研究標(biāo)明，CM治療DOR小鼠模型，卵巢內(nèi)各級卵泡數(shù)目、最終獲卵數(shù)目增加，表明CM可改善卵巢功能。
#脊髓損傷
脊髓損傷是一個世界性的公共衛(wèi)生難題，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)永久性的殘疾。MSC-CM的可溶性成分及外泌體具有神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、減少瘢痕形成、促進(jìn)神經(jīng)再生及血管形成的多重功能。臨床前研究中，MSC-CM靜脈注射的方法改善了脊髓損傷大鼠的下肢運(yùn)動功能。
“它們生活的世界”系列未完待續(xù)。小編會在以后的篇幅，繼續(xù)聊一聊干細(xì)胞及其衍生物的最近研究進(jìn)展以及臨床應(yīng)用情況。
