發(fā)布時間：2022-03-07 瀏覽量：0
間充質(zhì)干細胞（MSCs）是具有自我更新、多向分化、旁分泌和免疫調(diào)節(jié)作用的多能細胞。由于這些特性，MSCs具有很大的臨床應(yīng)用前景，特別是在損傷組織的再生、功能重建和細胞治療方面。間充質(zhì)干細胞可以從不同的組織中分離出來，例如骨髓（BM），臍帶（UC），羊水，經(jīng)血，外周血，脂肪組織（AD），胎盤和月經(jīng)液，如圖1所示。
圖1：來自不同組織的間充質(zhì)干細胞在體外發(fā)育成多種細胞類型
間充質(zhì)干細胞 (MSCs)具有多項分化、免疫調(diào)節(jié)（低免疫原性）、促進組織器官的修復(fù)等功能特性，用于臨床應(yīng)用的 MSC 最吸引人的特征之一是它們的免疫調(diào)節(jié)特性，它們通過產(chǎn)生和釋放各種營養(yǎng)因子來充當(dāng)免疫導(dǎo)體，以刺激鄰近的細胞開始修復(fù)受損組織。基于干細胞療法已成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一種新方法，用于治療各種疾病，以修復(fù)和/或替換受損的細胞和組織[1]。
1、分化可能不是間充質(zhì)干細胞的治療機
MSCs 治療的概念已經(jīng)擴大到對其他細胞發(fā)揮有益作用的生物活性分子細胞，這顯著增加了 MSC 治療應(yīng)用的范圍，這主要與它們的旁分泌特性有關(guān)[2]。在以往的研究中，干細胞治療肝病已被證明在基礎(chǔ)和臨床研究中均有效。
根據(jù)目前的研究，干細胞療法通過抗細胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)的方式使肝功能得到顯著改善。間充質(zhì)干細胞可通過分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子在肝纖維化的治療中發(fā)揮關(guān)鍵的治療作用。MSCs 治療后，包括肝細胞生長因子 (HGF) 和胰島素樣生長因子 (IGF-1) 在內(nèi)的抗凋亡因子升高，同時對血管生成和有絲分裂生成因子的分泌有促進作用[3]。
2、MSC的體內(nèi)遷移和歸巢能力
MSCs 的治療效果高度依賴于它們的體內(nèi)遷移和歸巢能力。遷移方向由 MSCs 上表達的趨化因子受體和組織中的趨化因子決定，歸巢效應(yīng)即允許細胞導(dǎo)航到損傷或炎癥部位。研究已經(jīng)證實，外源施用的 MSCs 可以在受損組織中發(fā)現(xiàn)，但細胞擴增后會導(dǎo)致歸巢效應(yīng)降低。例如，趨化因子受體CXCR4在原代骨髓間充質(zhì)干細胞上高表達，但隨著傳代逐漸消失，導(dǎo)致對其配體CXCL12 的識別較少[4]。
在另一項研究中觀察到，注射后的 MSC 在肺部被包裹兩天后重新分布到傷口部位，可能會限制 MSCs 對肺以外損傷組織的靶向效率。此外MSCs 來源對其歸巢能力也有一定影響，可能是由于細胞表面受體存在的一些差異。Senthilkumar 等人表明：胎盤來源的 MSCs 比骨髓來源的 (BM)-MSCs具有更高的擴增和植入活性，牙髓來源的 MSCs 對受損神經(jīng)元的歸巢能力顯著高于 BM-MSCs[5]。
3、間充質(zhì)干細胞臨床應(yīng)用的質(zhì)量安全性
間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSCs）作為先進的治療產(chǎn)品，必須滿足臨床使用藥品的所有要求，旨在保持細胞的質(zhì)量和安全性[6]。MSC培養(yǎng)基、細胞來源、培養(yǎng)環(huán)境、存儲方式和長期體外擴增中的遺傳穩(wěn)定性都會對MSC的產(chǎn)品的表型和臨床用途產(chǎn)生影響[7]。就長期體外擴增來說，原代MSC經(jīng)過不斷的體外培養(yǎng)，細胞會不可避免地出現(xiàn)胞齡過大等其他復(fù)制性衰老現(xiàn)象，從而導(dǎo)致MSC的細胞質(zhì)量下降，隨后其代謝特征發(fā)生改變。
同時在MSC 的生產(chǎn)和臨床交付時，需把握符合 GMP 的 MSC 生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟：擴增過程，擴增過程的驗證：包括對 MSC 的表征、功能、效力和安全性的所有質(zhì)量控制，以保證患者輸液的安全。
齊魯細胞治療公司的臍帶間充質(zhì)干細胞制劑已成功通過中檢院的質(zhì)量復(fù)核認證，所涉檢測項目包括10大項，45個小項。細胞鑒別、分化能力、干性基因、增殖能力、免疫抑制能力等均符合臍帶問充質(zhì)干細胞特性，所有檢測項目均符合規(guī)定。
4、間充質(zhì)干細胞從工作臺到床邊的技術(shù)轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)
在制備MSC產(chǎn)品期間，主要挑戰(zhàn)包括：
1、MSCs的異質(zhì)性是由供體差異引起的，例如健康狀況，遺傳學(xué)，性別和年齡；
2、從不同來源（如骨髓、脂肪組織、臍帶或肌肉）分離的MSCs之間的干性和不同程度的分化能力的穩(wěn)定性；
3、不同培養(yǎng)條件下不同擴增能力水平，包括匯合、培養(yǎng)表面、氧水平、燒瓶/生物反應(yīng)器、傳代次數(shù)和細胞表面修飾。
在應(yīng)用狀態(tài)下，仍然存在一定的風(fēng)險挑戰(zhàn)。
不同給藥途徑（局部/全身），注射位點，輸注時間和細胞載體材料下MSCs的歸巢或遷移能力的影響，其仍然存在挑戰(zhàn)
供體和受體之間的免疫相容性是降低排斥反應(yīng)風(fēng)險的關(guān)鍵，但環(huán)境炎癥分子又會誘導(dǎo)MSHC-II在MSCs中的表達上調(diào)[8]，進而增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險。
圖2.：間充質(zhì)干細胞臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)
5、未來與展望
MSCs 療法在過去幾十年中取得了巨大的進步，但仍有大量挑戰(zhàn)需要克服，迫切需要進一步大規(guī)模精心設(shè)計的臨床前和臨床研究。越來越多的研究集中在克服這些缺點的嘗試上。盡管 MSCs 免疫調(diào)節(jié)作用的詳細機制仍然難以捉摸，任何提高 MSCs 功效的嘗試仍然缺乏證據(jù)，但臨床前研究正在迅速發(fā)展，更標準化的臨床試驗正在廣泛開展。可以預(yù)期，向規(guī)范注冊的 MSC 療法的轉(zhuǎn)換將隨著時間的推移而蓬勃發(fā)展。
參考文獻：
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