發(fā)布時間：2021-08-31 瀏覽量：0
“韶華逝，華發(fā)生”，歲月的車輪無情地推動著人類“生老病死”這貌似“堅不可摧”的定律！那么在科學(xué)技術(shù)如此進(jìn)步的今天，有沒有什么先進(jìn)的技術(shù)可以打破這“無情”的定論？“長生不老”可否運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)實現(xiàn)呢？抗衰之三，開篇。
在誘發(fā)衰老的眾多假說中呢，線粒體功能障礙學(xué)說受到很多學(xué)者的認(rèn)可。那么，線粒體是如何參與衰老的？以及如何理解這些機(jī)制，從而引入一個線粒體靶向療法的新時代，用以潛在地減緩或逆轉(zhuǎn)衰老過程？今天呢，小編就從線粒體聊起吧。
線粒體與衰老的淵源
越來越多的證據(jù)表明，線粒體功能異常與衰老之間存在動態(tài)關(guān)系。衰老細(xì)胞的特征是線粒體質(zhì)量、膜電位和線粒體形態(tài)的變化，而這部分功能失調(diào)的線粒體會隨著年齡的增長而積累。線粒體糖蛋白（這是一組進(jìn)化保守的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)不同物種的衰老）的耗盡，以及對線粒體功能的選擇性化學(xué)抑制，觸發(fā)的衰老稱作線粒體功能相關(guān)衰老（mitochondrial dysfunction-associated senescence，MiDAS）。
SIRTs是一個調(diào)節(jié)從酵母到哺乳動物衰老的蛋白質(zhì)家族,Wiley[1]等人指出，敲低SIRT3或SIRT5后，可引起MiDAS；另外，用溴化乙鈉或電子傳輸鏈抑制劑羅替諾酮造成線粒體損傷及功能障礙，也會導(dǎo)致MiDAS。以上實驗證明了線粒體功能障礙確實可引發(fā)衰老。然而，MiDAS并不是由之前認(rèn)為的核DNA損傷的積累或氧化應(yīng)激引起的。MiDAS有一個特定的分泌體，能夠驅(qū)動一些衰老的表型，如NAD+/NADH比率的降低，進(jìn)而導(dǎo)致P53激活，而P53激活可以抑制SASP，所以MiDAS與應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老存在差異，這將有別于以往基于SASP的抗衰治療策略。
圖1：線粒體功能障礙相關(guān)衰老(MiDAS)與應(yīng)激誘導(dǎo)衰老的比較[2]。
線粒體核電站不止提供能量
線粒體是大多數(shù)真核細(xì)胞中非常重要的一個亞細(xì)胞器，長得像蠶蛹一般（圖2）。它之所以重要是因為它是一個能量站，負(fù)責(zé)把營養(yǎng)轉(zhuǎn)變成能量供應(yīng)給身體各個器官，保證身體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。所以，人們經(jīng)常把線粒體比喻成“核電站”。然而，要想了解線粒體在衰老中扮演的角色，就不能單單將它作為簡單的供能單位。ATP（三磷酸腺苷）是人體最直接的供能物質(zhì)，線粒體通過燃燒糖類、脂類和氨基酸來實現(xiàn)ATP的制造。
圖片2：線粒體的形態(tài)，來自網(wǎng)絡(luò)
線粒體除了合成ATP外，還有極為重要的功能：譬如產(chǎn)生超氧陰離子（O2-）等活性氧（ROS）、調(diào)節(jié)氧化還原電勢、細(xì)胞氧化還原信號傳導(dǎo)、調(diào)控細(xì)胞凋亡和基因表達(dá)。什么意思？線粒體功能的發(fā)揮，與機(jī)體氧化還原、細(xì)胞調(diào)控、基因表達(dá)等方方面面是交織在一起的。線粒體不能再被視為簡單的生物能量學(xué)工廠，而是作為細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、先天免疫調(diào)節(jié)器和干細(xì)胞活性調(diào)節(jié)器的平臺。線粒體作為干細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑，就印證了這一觀點。
成人干細(xì)胞功能的下降也是誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的重要原因。以造血干細(xì)胞（HSCs）為例，有這樣一種理論：靜止的HSCs通常被認(rèn)為依賴于糖酵解代謝作為其ATP的主要來源，而不是主要依靠線粒體。根據(jù)這一理論，線粒體在這些細(xì)胞的靜息生物能量特征中起著相對較小的作用。靜止的HSCs用這種供能方式，可以盡量減少線粒體ROS產(chǎn)生的長期有害影響。那么，線粒體是否在干細(xì)胞中是可有可無的呢？
答案肯定是否定的。越來越多的例子表明，ROS在干細(xì)胞生物學(xué)中發(fā)揮著積極的和必要的信號傳導(dǎo)作用。對mtDNA突變小鼠的分析，我們漸漸看到了線粒體和干細(xì)胞之間的聯(lián)系。POLG敲除小鼠模型中，線粒體功能發(fā)生障礙，引發(fā)干細(xì)胞缺陷，從而導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重且致命的貧血以及B細(xì)胞異常[3]，類似現(xiàn)象也發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)干細(xì)胞群體中。以上干細(xì)胞缺陷的產(chǎn)生，是由于線粒體功能障礙引起的。因此，即使干細(xì)胞似乎并不依賴氧化磷酸化來獲得其能量，線粒體依然是這些細(xì)胞及其祖細(xì)胞實現(xiàn)長期、穩(wěn)定功能運(yùn)轉(zhuǎn)所必需的。
核泄漏后遺癥——炎性衰老
ROS在氧化還原信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，在生理水平上維持細(xì)胞的基本功能。正常細(xì)胞一生中都可以產(chǎn)生ROS，生理狀態(tài)下，線粒體呼吸鏈?zhǔn)荝OS的主要來源，一般不多于總耗氧的5% 用來產(chǎn)生ROS。當(dāng)胞內(nèi)氧化產(chǎn)物過高時，細(xì)胞可以通過清除多余的ROS來避免氧化應(yīng)激損傷。當(dāng)線粒體功能發(fā)生障礙時，會導(dǎo)致氧化產(chǎn)物持續(xù)積累。過多的氧化應(yīng)激可以促使體內(nèi)促炎表型的累積，增加與年齡相關(guān)慢性疾病的發(fā)生風(fēng)險。目前，氧化應(yīng)激反應(yīng)能力已被確定為衰老和長壽的重要決定因素，并涉及許多人類疾病，包括癌癥、動脈粥樣硬化和相關(guān)的心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
圖3：來自網(wǎng)絡(luò)
慢性炎癥與衰老之間的關(guān)系可以描述為炎性衰老：持續(xù)的、低級的、無菌的慢性炎癥狀態(tài)，也是衰老的典型標(biāo)志。炎性衰老以循環(huán)炎癥標(biāo)志物，如 IL-6、C-反應(yīng)蛋白的增加為特征，同時這也是老年人發(fā)病率和死亡率增加的危險因素。線粒體膜的年齡依賴性破裂可能會導(dǎo)致線粒體DNA（mtDNA）逃逸，助長與衰老相關(guān)的慢性無菌炎癥。所以，人類想要借助線粒體功能而發(fā)揮抗衰的功效，就要保證線粒體的質(zhì)量（年輕的、有功能的、沒有核泄漏的），在這一點上，干細(xì)胞就利用的相當(dāng)?shù)轿弧?/p>
線粒體抗衰策略之保質(zhì)
即使線粒體不搞“核泄漏”了，穩(wěn)穩(wěn)當(dāng)當(dāng)?shù)剡^日子，終究還是要“老去的”，所以，線粒體想要發(fā)揮好抗衰功能，也是要吃“青春飯”的。干細(xì)胞具有獨(dú)特的機(jī)制，可以防止老化的或者功能失調(diào)的線粒體大量累積。有初步證據(jù)顯示，在大腦中富含神經(jīng)干細(xì)胞的區(qū)域，線粒體自噬現(xiàn)象比較頻繁。線粒體自噬的目的，是幫助大腦清除功能失調(diào)或者多余的線粒體，從而微調(diào)線粒體數(shù)和保持能量代謝；永生化上皮細(xì)胞培養(yǎng)過程中，對其中干細(xì)胞樣細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞中可能還存在一種機(jī)制：年輕的與老舊的線粒體可能會不均勻的分布到子代細(xì)胞中。這一發(fā)現(xiàn)同時也證明了，獲得較多年輕線粒體的細(xì)胞，能更好的幫助這種干細(xì)胞樣的上皮細(xì)胞維持其干性。目前，這種特征只在體外實驗中存在，尚不知體內(nèi)以及其他細(xì)胞中是否存在同樣機(jī)制，但這為我們的抗衰之路提供了方向，即如何通過調(diào)節(jié)線粒體功能，達(dá)到逆轉(zhuǎn)衰老的作用。
圖4：來自網(wǎng)絡(luò)
SIRT3發(fā)現(xiàn)于線粒體中，以NAD依賴的方式調(diào)節(jié)線粒體乙酰酶組[4]。有趣的是，在老化的HSCs中提高SIRT3或SIRT7水平可以改善老化的干細(xì)胞功能，提高它們的再生能力。連接干細(xì)胞和線粒體的另一組重要的代謝產(chǎn)物是NAD+/NADH比率。NAD+是人體內(nèi)一種重要的輔酶，在保健品界也刮起過一陣旋風(fēng)。如果你對它還比較陌生的話，可能你對NAD+的前體，NMN比較熟悉。2013年，有研究稱在年老小鼠和秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans，C. elegans）中發(fā)現(xiàn)NAD+的水平降低，并導(dǎo)致蠕蟲壽命的縮短；還有研究指出NAD+水平隨著年齡的增長而下降，對神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)的分析表明，降低NAD+的水平可以誘發(fā)干細(xì)胞衰老表型的表達(dá)，而NAD+的補(bǔ)充可以恢復(fù)老NSCs的功能[5]。
基于以上理論，近年來以其前體NMN補(bǔ)充劑作為一種長壽保健品被商業(yè)化炒作，日益受到追捧。不得不提的是，NAD+的抗衰老作用只停留在實驗室研究層面，這是否僅僅單靠補(bǔ)充單一的NAD+就能實現(xiàn)機(jī)體抗衰的作用，還需要科學(xué)家們的進(jìn)一步深入研究以及更多的臨床試驗來驗證。
參考文獻(xiàn)：
[1] Wiley, C.D., et al., Mitochondrial Dysfunction Induces Senescence with a Distinct Secretory Phenotype. Cell Metab, 2016. 23(2): p. 303-14.
[2] Gallage, S. and J. Gil, Mitochondrial Dysfunction Meets Senescence. Trends Biochem Sci, 2016. 41(3): p. 207-209.
[3] Chen, M.L., et al., Erythroid dysplasia, megaloblastic anemia, and impaired lymphopoiesis arising from mitochondrial dysfunction. Blood, 2009. 114(19): p. 4045-53.
[4] Lombard, D.B., et al., Mammalian Sir2 homolog SIRT3 regulates global mitochondrial lysine acetylation. Mol Cell Biol, 2007. 27(24): p. 8807-14.
[5] Stein, L.R. and S. Imai, Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging. EMBO J, 2014. 33(12): p. 1321-40.