發(fā)布時間：2021-06-29 瀏覽量：0
隨著科技的發(fā)展和醫(yī)療條件提升,2019年中國整體平均壽命壽命超過76歲。美國、日本等國家人均壽命均超過80歲。壽命的延長是人類對抗自然的一次勝利，然而人類享受勝利果實的同時，也走上抗擊衰老相關(guān)疾病的道路，其中就包括阿爾茲海默病。就目前的研究發(fā)現(xiàn)，年齡是誘發(fā)阿爾茨海默病的高危因素之一，65歲以上的發(fā)病率是5%，之后每增加一歲就增加至少一個百分點，到85歲以上高達(dá)40%，阿爾茨海默病顯然已成老齡化社會必經(jīng)之路上得一枚定時炸彈。
01：阿爾茨海默病簡介
阿爾茨海默癥（Alzheimer Disease，AD）最早的記載可追溯到1906年，由德國醫(yī)生Alois Alzheimer發(fā)現(xiàn)。在1911年，他提出并命名為“阿爾茨海默癥”（Alzheimer Disease，AD）。阿爾茨海默病是老年期癡呆的常見類型，是一種神經(jīng)退行性腦部疾病。該病潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床表現(xiàn)為記憶減退、詞不達(dá)意、思維混亂、判斷力下降等腦功能異常和性格行為改變等。
根據(jù) 2020 年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2019 年全球衛(wèi)生估計報告》顯示，在過去20 年全球十大死因中，僅阿爾茨海默病和其他形式的癡呆癥就躋身全球十大死因之列，預(yù)計2050年，全球阿爾茨海默癥（AD）患病人數(shù)將達(dá)到1.52億人。目前，中國約有950萬阿爾茨海默病患者，居世界第一。作為世界上老齡化速度最快的國家之一，這個數(shù)據(jù)也會在未來的幾年內(nèi)逐級攀升，到2050年，中國患者數(shù)量估計將達(dá)到3000萬。
02：AD的發(fā)病機理
目前，阿爾茨海默病的病因和發(fā)病機制尚不完全明確，被廣泛接受的致病假說有如下5種：
① β淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性假說
β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ）是AD患者腦內(nèi)老年斑的主要成分，由淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）剪切而成。AD患者β分泌酶-1 （BACE-1）活性異常增高，中樞系統(tǒng)清除 Aβ能力下降，聯(lián)合導(dǎo)致 Aβ增加。Aβ沉積形成斑塊，誘導(dǎo)線粒體功能障礙，促進(jìn)氧化應(yīng)激引起神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致患者認(rèn)知下降。Aβ沉積還會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧簇，通過引起神經(jīng)炎癥，誘導(dǎo)神經(jīng)損傷。
② 膽堿能損傷假說
乙酰膽堿（ACh）是介導(dǎo)學(xué)習(xí)和記憶的主要神經(jīng)遞質(zhì)，A D患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元損傷和ACh水平下降可能是認(rèn)知障礙的重要原因。
③ 神經(jīng)元纖維纏結(jié)假說
Tau是微管相關(guān)蛋白，可維持軸突運輸和微管穩(wěn)定。生理情況下，tau磷酸化和去磷酸化處于動態(tài)平衡；病理條件下， Tau磷酸化速率高于去磷酸化，導(dǎo)致tau磷酸化異常升高，促進(jìn)神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)損傷和認(rèn)知障礙。
④ 神經(jīng)炎癥假說
AD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞異常激活，可分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等促炎因子，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，造成神經(jīng)元死亡。膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶-2等還可通過促進(jìn)氧化應(yīng)激水平，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥發(fā)生。
⑤ 谷氨酸興奮毒性假說
谷氨酸是內(nèi)源性興奮神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。但AD進(jìn)程中神經(jīng)元死亡釋放大量谷氨酸，導(dǎo)致突觸間隙谷氨酸濃度異常增加，過度激活NMDAR，介導(dǎo)細(xì)胞外Ca2?內(nèi)流，阻礙正常神經(jīng)信號傳導(dǎo)，引起神經(jīng)元凋亡并導(dǎo)致認(rèn)知障礙。
03：AD的治療手段
目前 ,AD主要實行藥物綜合治療，膽堿酯酶抑制劑、 神經(jīng)營養(yǎng)藥、抗自由基藥及促智藥等都在應(yīng)用，但這些藥物能緩解癥狀，卻無法阻止病程發(fā)展。阿爾茨海默病的病因和發(fā)病機制尚不完全明確，AD的復(fù)雜性依然是這個時代的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一。上述的被廣泛接受的致病假說，更確切的說可能只是AD的分子特征和進(jìn)展跡象。識別和選擇新藥可行靶點的困難使得阿爾茨海默病一直是藥物研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，多個療法在后期臨床試驗中“折戟沉沙”。
今年的6月7日，美國FDA宣布批準(zhǔn)渤健/衛(wèi)材公司Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體 Aduhelm (aducanumab) 用于治療早期阿爾茨海默病（AD）患者的生物制品許可（BLA）申請。作為自2003年以來FDA批準(zhǔn)的首個治療AD的新藥，其研發(fā)和獲批之路都是一波三折。Aducanumab是否具有令人信服的、實質(zhì)性的治療效果或使疾病減緩的證據(jù)還需要臨床試驗的檢驗。
04：干細(xì)胞療法-改善AD治療現(xiàn)狀的新方法
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs ）來源于中胚層，具有多向分化潛能，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源豐富，采集方便，易于在體外擴增和培養(yǎng)，并且能分化生成多種組織和器官，較少發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，是目前應(yīng)用較為廣泛的干細(xì)胞類型。動物模型試驗中，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可以增加局部乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子以及神經(jīng)生長因子的濃度，最終改善運動和認(rèn)知功能。
還有一些硏究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以抑制β淀粉樣蛋白以及tau蛋白相關(guān)的細(xì)胞凋亡，降低β淀粉樣蛋白的沉淀和斑塊的形成，刺激神經(jīng)和突觸再生和神經(jīng)元分化，緩解學(xué)習(xí)和記憶障礙。科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可以控制阿爾茲海默癥的炎癥問題，可能是阿爾茲海默病治療的一個關(guān)鍵突破。
目前阿爾茲海默的臨床藥物治療主要集中在維持退化的神經(jīng)元功能，然而尚未有能夠治愈的方法。干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，也為阿爾茲海默癥的治療提供了新思路，通過外源性干細(xì)胞來促進(jìn)神經(jīng)回路再生被認(rèn)為是一種合理的治療策略。從國內(nèi)外發(fā)表的臨床研究結(jié)果來看，間充質(zhì)干細(xì)胞治療老年癡呆具有一定的療效，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞已成為治療AD非常有潛力的干細(xì)胞之一（表1）。
*表1：當(dāng)前正在開展的干細(xì)胞治療阿爾茲海默癥的臨床研究
除了干細(xì)胞移植策略，科學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）也具有治療AD的潛質(zhì)。細(xì)胞外囊泡具有類似于間充質(zhì)干細(xì)胞的再生與修復(fù)潛能，能通過促進(jìn)抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能，加強Aβ降解、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞軸突生長等，保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)元和相關(guān)突觸，避免受到Aβ沉淀所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)所致的損傷。
還有研究結(jié)果顯示，細(xì)胞外囊泡內(nèi)含有豐富的神經(jīng)因子能促進(jìn)功能受損的腦組織修復(fù)再生，包括神經(jīng)膠質(zhì)衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等，能刺激受損神經(jīng)元軸突生成。近年來，細(xì)胞外囊泡已經(jīng)被應(yīng)用到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療研究中，包括腦損傷等。隨著臨床研究的開展，基于細(xì)胞外囊泡的策略將會取得更大的突破，為多種曾經(jīng)讓人束手無策的疾病的治療帶來新選擇。
齊魯細(xì)胞公司以標(biāo)準(zhǔn)化、良好表征、經(jīng)過權(quán)威第三方機構(gòu)-中檢院質(zhì)量復(fù)核的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為細(xì)胞外囊泡制備的種子細(xì)胞，基于標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞培養(yǎng)條件，建立了無動物源血清培養(yǎng)工藝，并自主研發(fā)細(xì)胞外囊泡分離、純化技術(shù)和鑒定工藝。同時公司積極開展細(xì)胞外囊泡治療領(lǐng)域相關(guān)研究，公司細(xì)胞外囊泡產(chǎn)品活性穩(wěn)定、純度更高，在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、肝損傷、皮膚損傷修復(fù)等方面都展現(xiàn)出強大的修復(fù)再生和保護(hù)能力。
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