發(fā)布時(shí)間：2021-05-14 瀏覽量：0
多發(fā)性骨髓瘤-“啃”骨頭的血癌
MULTIPLE MYELOMA
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大血液惡性腫瘤，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞。特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生，并且大部分伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成，最終導(dǎo)致器官或組織損傷。MM常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害，因此也有人稱這種病為“啃”骨頭的血癌。
MM的治療經(jīng)歷了傳統(tǒng)的化療時(shí)期、造血干細(xì)胞移植時(shí)期、一直到目前的免疫抑制劑（如來(lái)那度胺）和蛋白酶體抑制劑（如卡非佐米）等為代表的新藥時(shí)期，MM患者的生存時(shí)期有所延長(zhǎng)。即使如此，MM在很大程度上依然是一種難以治愈的疾病，只有大約45%的患者在確診后能活過5年，許多患者最終會(huì)對(duì)現(xiàn)有療法產(chǎn)生耐藥，病情還會(huì)反復(fù)復(fù)發(fā)。所以到目前為止，MM仍被認(rèn)為是不可治愈的疾病，對(duì)新治療方法有著迫切需求。
隨著生物醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展，采用嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor,CAR）修飾的T細(xì)胞的免疫治療以其驚人的療效迅速引起極大的關(guān)注。伴隨著2017年底兩款CAR-T細(xì)胞療法的獲批上市，這種新興的治療方式不僅得到了臨床治療效果的驗(yàn)證，同時(shí)也成為癌癥前沿治療領(lǐng)域的必爭(zhēng)之地。
靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法
CELL THERAPY
B細(xì)胞成熟抗原（B-cellmaturationantigen，BCMA）正常表達(dá)于成熟的B細(xì)胞和漿細(xì)胞，在MM中也有廣泛的表達(dá)，而不在人體主要器官的細(xì)胞中表達(dá)，是一個(gè)非常理想的免疫治療靶點(diǎn)。
與CD19CAR-T治療方法的原理相似，BCMACAR-T細(xì)胞治療的原理是在患者的T細(xì)胞上嵌合BCMA的受體，從每例患者的血液中分離獲得T細(xì)胞，使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行修飾，使T細(xì)胞表面表達(dá)BCMA受體。治療時(shí)，MM患者先接受化療藥物預(yù)處理，以清除患者體內(nèi)現(xiàn)有的免疫細(xì)胞為CAR-T細(xì)胞留出生存和增殖的空間，隨后輸注BCMACAR-T細(xì)胞，一旦輸注回患者體內(nèi)，BCMACAR-T就開始尋找并殺死表達(dá)BCMA的細(xì)胞。
2015年12月
美國(guó)NCI的JamesN.Kochenderfer,MD在美國(guó)血液病年會(huì)報(bào)道，利用anti-BCMA-CD28-CD3zeta載體構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞，開展了12例患者的臨床試驗(yàn)，其中，2例完全緩解（CR），1例部分反應(yīng)（VGPR），1例部分緩解（PR），5例SD；
2016年12月
Bluebirdbio（藍(lán)鳥公司）公布了其針對(duì)治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的bb2121的臨床1期試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，顯示了這個(gè)以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T療法新產(chǎn)品的良好應(yīng)用前景。在整個(gè)臨床試驗(yàn)中，沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性，患者經(jīng)歷1級(jí)和2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征和1級(jí)神經(jīng)毒性。11例患者，不同的劑量梯度中，6個(gè)患者有響應(yīng)，其中2例CR，1例VGPR，3例PR；
2018年12月
美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)上，南京傳奇和合作伙伴楊森提供了LEGEND-2(NCT03090659)I/II期開放標(biāo)簽研究的最新結(jié)果。57名晚期R/R多發(fā)性骨髓瘤患者接受了LCAR-B38MCAR-T細(xì)胞治療，ORR為88%。其中，74%的患者達(dá)到CR，4%的患者達(dá)到非常好的VGPR，11%的患者達(dá)到部分反應(yīng)PR；
2019年
NoopurRaje等報(bào)道了其針對(duì)治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的bb2121的臨床1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，ORR為85%，包括15例(45%)CR。
目前已獲批上市的BCMACAR-T療法
BMACAR-TTHERAPY
2021年3月27日，全球首款以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞經(jīng)由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療接受過四種以上前期療法的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rMM）成年患者。此款新的CAR-T細(xì)胞療法由百時(shí)美施貴寶（BMS）和bluebirdbio（藍(lán)鳥）聯(lián)合開發(fā)，其產(chǎn)品名稱為Abecma（idecabtagenevicleucel;ide-cel）。
ide-cel獲批主要基于關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。該研究中，127例先前接受過至少3種療法且對(duì)最后一種療法無(wú)效的過度預(yù)治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受了ide-cel劑量水平為300-460x10E6CAR+T細(xì)胞治療。
在接受治療后可評(píng)估療效的患者中，所有劑量水平的總緩解率（ORR）為72%，其中28%的患者獲得完全緩解（CR）或嚴(yán)格緩解（sCR）。治療后起效的中位時(shí)間是30天，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)11個(gè)月，有CR或sCR的患者中位DOR為19.0個(gè)月。
與CD19CAR-T細(xì)胞療法的副作用相似，BCMACAR-T細(xì)胞療法也會(huì)出現(xiàn)兩種副作用—細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性，此產(chǎn)品的整體安全性良好，CRS的3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為9%，神經(jīng)毒性的3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為4%。
齊魯細(xì)胞BCMA CAR-T項(xiàng)目研發(fā)
RESEARC AND DEVELOPMENT
本公司致力于CAR-T領(lǐng)域的研發(fā)，尤其是靶向CD19的CAR-T細(xì)胞，在臨床研究中達(dá)到了很好的治療效果，當(dāng)然對(duì)于當(dāng)前熱門的BCMACAR-T的研發(fā)也是早有布局。從質(zhì)粒生產(chǎn)、慢病毒載體制備、CAR-T細(xì)胞制備、質(zhì)量研究等均為自主研發(fā)。
目前本公司已與醫(yī)院合作開展BCMA CAR-T療法的臨床研究，隨訪期內(nèi)患者全部處于完全緩解期，雖然有一定的副作用，但都在可控范圍。相信隨著技術(shù)的進(jìn)步和時(shí)間的推移，CAR-T療法會(huì)給患者帶來(lái)更好的治療效果。