發(fā)布時(shí)間：2020-07-10 瀏覽量：0
大多數(shù)感染COVID 19病毒的患者表現(xiàn)為輕至中度病程，并在14-20天后自行康復(fù)。然而，大約15%的患者進(jìn)展到嚴(yán)重階段，其中2.5%的患者死于這種疾病。大多數(shù)重癥患者屬于老年人(< 65歲)，有多種相關(guān)的并發(fā)疾病。在潛伏期和非嚴(yán)重期，COVID 19病毒誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)需要早期啟動(dòng)一種特異性的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，以消除病毒并防止發(fā)展到嚴(yán)重階段。在橋接適應(yīng)性免疫功能失調(diào)的患者中，由于缺乏適應(yīng)性免疫細(xì)胞的反饋，固有免疫反應(yīng)被夸大。由此產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致COVID 19患者嚴(yán)重的肺損傷，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征。
間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制過度活躍的免疫反應(yīng)，并促進(jìn)組織再生和修復(fù)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的這種免疫調(diào)節(jié)作用可能有助于治療因適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能失調(diào)而導(dǎo)致COVID 19感染的嚴(yán)重癥狀。
根據(jù)年齡和其他共病特征，COVID 19病毒感染者的臨床病程從無癥狀攜帶者、輕度癥狀者到嚴(yán)重呼吸窘迫和死亡者不等。約80-85%感染COVID 19病毒的患者表現(xiàn)為輕度至中度病程，并在第一次接觸后14-20天自行康復(fù)。然而，約15%的患者病情發(fā)展到嚴(yán)重階段，通常需要進(jìn)入ICU并進(jìn)行機(jī)械通氣，其中約2.5%的患者死于該病。研究表明，大多數(shù)進(jìn)展為嚴(yán)重疾病階段的患者屬于65歲以下的老年群體，并有多種相關(guān)的并發(fā)疾病。本文旨在了解重癥患者的免疫反應(yīng)，設(shè)計(jì)針對(duì)性的干預(yù)措施，以降低COVID 19的發(fā)病率和死亡率。
COVID 19患者的功能性橋
適應(yīng)性免疫效果良好
COVID 19病毒誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，在潛伏期和非嚴(yán)重階段，需要早期啟動(dòng)特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)，以消除病毒，防止發(fā)展到嚴(yán)重階段。這是通過中和游離病毒顆粒和通過抗病毒細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTLs)終止病毒復(fù)制來實(shí)現(xiàn)的。
先天的細(xì)胞因子反應(yīng)，如干擾素(IFN-αβ) /或干擾素-γ在控制和啟動(dòng)下游適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。干擾素和是由大多數(shù)病毒感染的細(xì)胞合成的，而IFN- γ僅由免疫系統(tǒng)的某些細(xì)胞合成，如自然殺傷細(xì)胞(NK)、CD4 Th1細(xì)胞和CD8細(xì)胞毒性抑制細(xì)胞。
淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少妨礙機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在COVID 19感染個(gè)體中，輕度至中度淋巴細(xì)胞減少是一種常見的血液學(xué)發(fā)現(xiàn)(約占所有患者的44%)，研究表明淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)約為1- 1.2 ×10 9 /L。
早期招募CD4+和CD8+細(xì)胞對(duì)于COVID 19感染患者的康復(fù)至關(guān)重要。研究表明，雖然與健康個(gè)體相比，COVID 9患者的CD4+和CD8+表達(dá)較少，但在4-5天內(nèi)其表達(dá)呈穩(wěn)定增長(zhǎng)。輕度至中度癥狀的患者出現(xiàn)CD4+和CD8+ T細(xì)胞激活(CD38和HLA-DR共同表達(dá))，以及IgM和IgG病毒特異性抗體。在第7天和第9天癥狀消失之前，活化的T細(xì)胞，特別是CD8+ T細(xì)胞出現(xiàn)并迅速增加。此后，直到第20天，CD8+細(xì)胞數(shù)量迅速下降，CD4+細(xì)胞數(shù)量小幅下降。這與患者完全康復(fù)是一致的，因此確立了功能性橋適應(yīng)性免疫的重要性。
COVID19重癥患者發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)適應(yīng)性
免疫功能障礙
在COVID疾病進(jìn)展過程中，外周血CD4+和CD8+ T細(xì)胞數(shù)量在第4天左右顯著減少。Jing Liu的研究表明，與輕癥患者相比，重癥患者外周血中CD8細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降不顯著。盡管T細(xì)胞數(shù)量減少，但表現(xiàn)出高度活躍，HLA-DR和CD38的高比例表達(dá)證明了這一點(diǎn)。此外，CD8+細(xì)胞中含有較高濃度的穿孔素和肉芽素細(xì)胞毒性顆粒，但數(shù)量明顯減少[4,6]。這意味著T細(xì)胞的過度激活，以及CD8 T細(xì)胞的高細(xì)胞毒性導(dǎo)致了過度的免疫反應(yīng)。與輕度相比，重度患者血清中IL6、IL10、IL2和IFN-γ表達(dá)增加，證實(shí)了這一點(diǎn)。
COVID-19患者肺部炎癥細(xì)胞因子(IL1、TNF、IL6)水平較高，這些細(xì)胞因子是肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生透明樣變的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。肺部炎癥是危及生命的呼吸系統(tǒng)疾病的主要原因，肺部免疫損傷的嚴(yán)重程度與中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在肺部的廣泛浸潤(rùn)有關(guān)。
更確切地說，當(dāng)T細(xì)胞數(shù)量在第4天和第6天下降到較低水平時(shí)，而血清中IL10、IL2、IL4、TNF-α和IFN-γ水平達(dá)到峰值，從而引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。這種過度無效的宿主免疫反應(yīng)可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺損傷，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。
隨著感染的發(fā)展和強(qiáng)度的加重，剩余的T細(xì)胞無法長(zhǎng)期激活，導(dǎo)致免疫衰竭，效應(yīng)體活性下降和增殖能力下降。固有免疫反應(yīng)被過度刺激，而沒有得到適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的反饋，清楚地顯示了失功橋適應(yīng)性免疫。
間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)治療
重癥COVID 19的機(jī)制
間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，能夠抑制過度活躍的免疫反應(yīng)，并在沒有炎癥反應(yīng)時(shí)維持促炎表型。間充質(zhì)干細(xì)胞還能促進(jìn)組織再生和修復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞的這種免疫調(diào)節(jié)作用阻止患者由于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能失調(diào)而發(fā)展為重癥COVID 19 (Fig. 1)。最近出現(xiàn)了一些使用間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞治療COVID 19的報(bào)道，結(jié)果很有希望。Wilson等進(jìn)行了一項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療ARDS的有效性和安全性的研究，并取得了良好的結(jié)果。
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是非免疫原性的，因?yàn)槠涞捅磉_(dá)的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)。這使得它非常適合使用無HLA匹配的同種異體轉(zhuǎn)移的治療干預(yù)。在存在夸大免疫反應(yīng)的情況下，如COVID 19的細(xì)胞因子風(fēng)暴和ARDS患者，促炎細(xì)胞因子對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用。MSCs分泌多種可溶性因子，如一氧化氮(NO)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、前列腺素E2 (PGE2)和可溶性白介素6。這些分子抑制了TH1和TH17細(xì)胞系的增殖和激活，從而減少了干擾素和白細(xì)胞介素17的產(chǎn)生。它們還能抑制細(xì)胞毒性CD8+細(xì)胞的活化，從而減少對(duì)肺實(shí)質(zhì)的直接損傷。樹突狀細(xì)胞的活性和成熟度也通過PGE2途徑降低，從而降低TNFα和增加抗炎IL10。然后激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，進(jìn)一步增加IL10的產(chǎn)生。NK細(xì)胞被這些可溶性分子的產(chǎn)生和與間充質(zhì)干細(xì)胞的接觸介導(dǎo)的通信抑制。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還能增加中性粒細(xì)胞的動(dòng)員，降低其趨化性。間充質(zhì)干細(xì)胞可能被已經(jīng)激活的NK細(xì)胞裂解或滅活。這一現(xiàn)象可以通過在輸血前用IFNγ啟動(dòng)MSCs來控制。
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