發(fā)布時(shí)間：2020-04-20 瀏覽量：0
在《CAR-T的前世今生(一)丨載有GPS”的T細(xì)胞》文章中，我們介紹了T細(xì)胞的來(lái)源和作用，也闡明了腫瘤發(fā)生時(shí)T細(xì)胞不能發(fā)揮有效清除作用的原因，從而引出了CAR-T細(xì)胞治療的概念。今天我們就來(lái)介紹一下CAR-T研究的現(xiàn)狀。
CAR-T療法，指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該細(xì)胞療法是通過(guò)基因工程技術(shù)，人工改造腫瘤患者的T細(xì)胞，在體外大量培養(yǎng)后生成腫瘤特異性CAR-T細(xì)胞，再將其回輸入患者體內(nèi)用以攻擊癌細(xì)胞的一種治療方法。
目前，全球僅兩款CAR-T藥物獲得了審批上市，都在2017年獲得審批。分別是吉利德(Gilead)的Yescarta，用于治療成年人非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL);諾華的Kymriah，用于治療成年人非霍奇金淋巴瘤、DLBCL以及急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。此外，2019年12月，吉利德旗下Kite已向FDA提交了該公司第二款自體CD19 CAR-T療法KTE-X19的生物制劑許可申請(qǐng)(BLA)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者。
國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有CAR-T產(chǎn)品上市，但2020年2月24日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已正式受理復(fù)星凱特生物科技有限公司旗下的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品益基利侖賽注射液(擬定)、代號(hào)為FKC876的新藥上市申請(qǐng)(NDA)。此外，國(guó)家藥品審評(píng)中心(CDE)受理的臨床試驗(yàn)及研究者發(fā)起的臨床研究也在如火如荼的進(jìn)行當(dāng)中。
隨著藥明巨諾、復(fù)星凱特引進(jìn)國(guó)外生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系到本次復(fù)興凱特正式報(bào)產(chǎn)，我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程以及無(wú)菌性保證有了更充分的認(rèn)識(shí)，近期發(fā)布的《GMP附錄-細(xì)胞治療產(chǎn)品》、《人用基因治療制品總論-中國(guó)藥典2020》直接提高了ATMP行業(yè)門(mén)檻， 行業(yè)中實(shí)力較弱公司將逐步出清。復(fù)興凱特CAR-T報(bào)產(chǎn)獲受理，相關(guān)監(jiān)管政策逐步完善，標(biāo)志著行業(yè)正式進(jìn)入龍頭確立期。
目前開(kāi)展的臨床研究大都集中在血液瘤
實(shí)體瘤的比重還相對(duì)較小
國(guó)外已經(jīng)上市的藥物和國(guó)內(nèi)復(fù)興凱特公司正式報(bào)產(chǎn)的藥物都是針對(duì)的血液腫瘤，CD19靶點(diǎn)。CD19靶點(diǎn)治療血液腫瘤也是目前臨床研究較集中的方向，但是由于實(shí)體瘤廣大的市場(chǎng)需求，針對(duì)實(shí)體腫瘤的研究也一直在探索中，呈現(xiàn)百花齊放的態(tài)勢(shì)。
數(shù)據(jù)來(lái)源：clinical trials
常見(jiàn)血液瘤靶點(diǎn)和實(shí)體瘤靶點(diǎn)
在B細(xì)胞惡性腫瘤治療領(lǐng)域，除CD19外，還有另外幾個(gè)B細(xì)胞特異性靶點(diǎn)，例如CD20， CD22等。CD19CAR-T的治療效果顯著，但是治療半年左右的復(fù)發(fā)率非常高，對(duì)于CD19分子低表達(dá)或者CD19分子丟失導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，CD20 和CD22 有希望成為CD19的替代靶點(diǎn)。也有一些公司致力于開(kāi)發(fā)CD19和CD22雙表達(dá)的CAR-T，從而提高CAR-T治療的效果，降低復(fù)發(fā)率。
復(fù)發(fā)性AML是死亡率極高的一類(lèi)血液惡性腫瘤。CD123在白血病干細(xì)胞和白血病細(xì)胞表面高表達(dá)，但在正常造血干/祖細(xì)胞中低表達(dá)。是理想的CAR-T治療的靶點(diǎn)，但是造血干細(xì)胞毒性是該靶點(diǎn)的掣肘因素。
HL起源于B細(xì)胞，但HL腫瘤細(xì)胞已經(jīng)丟失了B細(xì)胞特異性的表面抗原，且大量表達(dá)CD30。因此CD30是HL的非常理想的靶點(diǎn)。
多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞腫瘤， B細(xì)胞成熟抗原正常表達(dá)于成熟的B細(xì)胞和漿細(xì)胞，在MM中也有廣泛的表達(dá)，是一個(gè)非常理想的免疫治療靶點(diǎn)。
在實(shí)體瘤領(lǐng)域，科學(xué)家們也進(jìn)行了大量的新靶點(diǎn)的探索，下面的表格中列舉了正在進(jìn)行的實(shí)體瘤的靶點(diǎn)的研究，多項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤的臨床研究也在進(jìn)行。但是國(guó)家藥品審評(píng)中心(CDE)受理的只有GPC3CAR-T治療肝癌的臨床試驗(yàn)，也表明實(shí)體瘤的研究還處在初級(jí)的階段，需要更多的科學(xué)家砥礪前行。
CDE受理的主要臨床試驗(yàn)
從臨床試驗(yàn)的數(shù)量上來(lái)看，針對(duì)CD19靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)較多，諸多企業(yè)均有所涉及。
數(shù)據(jù)來(lái)源：http://www.cde.org.cn/
針對(duì)目前6家已經(jīng)獲得CDE的受理的BCMA靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)中，CAR-T藥品CBM.BCMA嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液在2020.04.08號(hào)剛剛獲得受理。
數(shù)據(jù)來(lái)源：http://www.cde.org.cn/
針對(duì)GPC3靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)?zāi)壳爸挥锌茲?jì)生物醫(yī)藥(上海)有限公司的靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受體修飾的自體T細(xì)胞獲得了CDE受理。也是目前唯一的針對(duì)實(shí)體腫瘤的獲得了CDE受理的臨床試驗(yàn)。
數(shù)據(jù)來(lái)源：http://www.cde.org.cn/
綜上所述，CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域取得了驚人的成績(jī)，大量的企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域，呈現(xiàn)出百花齊放的局面。但是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程以及無(wú)菌性保證有了更充分的認(rèn)識(shí)，相關(guān)監(jiān)管政策也逐步完善，我國(guó)未來(lái)Car-T行業(yè)將逐步淘汰不達(dá)標(biāo)企業(yè)，逐步進(jìn)入行業(yè)龍頭確立時(shí)期 。而對(duì)于實(shí)體腫瘤而言，CAR-T的臨床試驗(yàn)還未取得突破性進(jìn)展，CAR-T的設(shè)計(jì)和研發(fā)的升級(jí)是未來(lái)實(shí)體腫瘤發(fā)展的方向。
后續(xù)文章中我們會(huì)陸續(xù)介紹CAR-T細(xì)胞的作用方式、CAR-T的挑戰(zhàn)及機(jī)遇、細(xì)胞治療公司的CAR-T研發(fā)進(jìn)展等內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注。