發(fā)布時(shí)間：2025-05-22 瀏覽量：0
前言
INTRODUCTION
急性移植物抗宿主病(acute graft versus host di-sease，aGVHD)是異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation,allo-HSCT)后最常見的并發(fā)癥，能夠誘發(fā)嚴(yán)重的器官功能損害，也是導(dǎo)致移植失敗和患者死亡的主要原因之一。
糖皮質(zhì)激素是治療aGVHD的一線選擇，但其用于治療Ⅲ~Ⅳ度aGVHD的應(yīng)答率較低，緩解率約為50%。目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，使用其他免疫抑制劑的二線治療的完全緩解率約為30%，激素耐藥患者的中位總生存期不足1年。
間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)是一類起源于中胚層的多能干細(xì)胞，廣泛存在于嬰兒的圍產(chǎn)組織、成年人的牙髓、脂肪等部位，具有多向分化潛能、低免疫原性及免疫調(diào)控等特點(diǎn)。MSC具有的免疫調(diào)節(jié)、抗炎和組織修復(fù)能力是其被用于應(yīng)對(duì)aGVID的理論基礎(chǔ)。
MSC的免疫調(diào)節(jié)作用包括：通過抗原提呈細(xì)胞介導(dǎo)的途徑在體內(nèi)外誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的產(chǎn)，抑制中性粒細(xì)胞向受損傷部位的遷移和活性氧的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，抑制樹突狀細(xì)胞的體外成熟等。MSC影響同種異體淋巴細(xì)胞增殖的能力可能呈劑量依賴性，因此，在臨床工作中需要根據(jù)患者實(shí)際炎癥環(huán)境考慮MSC的輸注劑量。MSC通過旁分泌信號(hào)和細(xì)胞-細(xì)胞接觸而發(fā)揮作用。目前已有大量關(guān)于MSC應(yīng)對(duì)aGVHD的臨床數(shù)據(jù)，多項(xiàng)研究證實(shí)MSCs 可應(yīng)對(duì)aGVHD 和慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease，cGVHD），以及MSCs 與造血干細(xì)胞共移植用以預(yù)防GVHD，可以增加造血干細(xì)胞移植的成功率。
目前全球獲批上市的間充質(zhì)干細(xì)胞藥品約10個(gè)，其細(xì)胞來源、適應(yīng)癥不盡相同。其中用于應(yīng)對(duì)急性移植物抗宿主病（aGVHD）的間充質(zhì)干細(xì)胞藥品有4款，除我國(guó)批準(zhǔn)的一款注射液外，還有美國(guó)、日本等國(guó)家批準(zhǔn)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等不同技術(shù)路徑的干細(xì)胞技術(shù)：
2012年5月17日加拿大衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)使用美國(guó)一醫(yī)藥公司的相關(guān)藥物應(yīng)對(duì)兒童急性移植抗宿主疾病（GvHD），也是全球首個(gè)獲準(zhǔn)用于應(yīng)對(duì)全身性疾病的干細(xì)胞藥物。但由于財(cái)務(wù)原因并未正式投入生產(chǎn)銷售。2013年10月，該公司將該產(chǎn)品的所有權(quán)轉(zhuǎn)讓與澳大利亞一公司，并于2014年9月由日本的公司向日本厚生勞動(dòng)省提出新藥申報(bào)。并于2015年9月該藥物獲批，用于造血干細(xì)胞移植后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一“急性移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）”的應(yīng)對(duì)。
2024 年 12 月 18 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)另一款間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品 ，用于應(yīng)對(duì)2個(gè)月及以上兒科患者的類固醇難治性急性移植物抗宿主病，這是全球首個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法。
2025 年1月2日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)一款申報(bào)的干細(xì)胞藥物，適應(yīng)癥是用于應(yīng)對(duì) 14 歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的急性移植物抗宿主病。該藥品的獲批意義重大，為相關(guān)患者提供了新的治療選擇和希望，標(biāo)志著中國(guó)在干細(xì)胞就技術(shù)領(lǐng)域取得了重要突破，打破了國(guó)內(nèi)干細(xì)胞藥物“零上市”的局面，也顯示出中國(guó)在該領(lǐng)域已具備全球競(jìng)爭(zhēng)力。
MSC技術(shù)雖已取得一定進(jìn)展，但由于MSC的制備方法、來源、患者群體特征、輸注劑量和治療時(shí)機(jī)不同，其療效存在較大差異，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。
優(yōu)化臨床方案
進(jìn)行更為廣泛的臨床試驗(yàn)，包括確定合適的患者群體、反應(yīng)預(yù)測(cè)因素、優(yōu)化輸注計(jì)劃，并探索間充質(zhì)干細(xì)胞與其他免疫抑制劑的組合，以實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)、高效且安全的治療。
提升細(xì)胞制備技術(shù)
隨著自動(dòng)化技術(shù)的進(jìn)步，間充質(zhì)干細(xì)胞的規(guī)模化生產(chǎn)工藝趨近成熟，未來需進(jìn)一步研究如何減少由供體組織導(dǎo)致的間充質(zhì)干細(xì)胞批次間差異，提高細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性和均一性。
深入基礎(chǔ)研究
除了已獲批的 GVHD 適應(yīng)癥，需要更深層的基礎(chǔ)研究來更好地挖掘間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞技術(shù)的臨床潛力，例如探索其在其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，以及進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
聯(lián)合治療
將 MSC 與其他治療方法（如免疫抑制劑、細(xì)胞因子等）聯(lián)合應(yīng)用，可能發(fā)揮協(xié)同作用，提高 GVHD 的治療效果。例如，先使用免疫抑制劑快速控制GVHD的急性發(fā)作，再結(jié)合MSC進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)，有望實(shí)現(xiàn)更好的治療效果，同時(shí)減少免疫抑制劑的用量和副作用。
個(gè)體化治療
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，根據(jù)患者的個(gè)體特征（如基因表達(dá)譜、免疫狀態(tài)等）制定個(gè)性化的 MSC 治療方案將成為未來的發(fā)展趨勢(shì)。通過對(duì)患者進(jìn)行全面的評(píng)估，選擇最適合的 MSC 來源、治療劑量和給藥方案，以提高治療的有效性和安全性。
細(xì)胞工程技術(shù)的應(yīng)用
利用基因編輯、細(xì)胞因子修飾等細(xì)胞工程技術(shù)對(duì) MSC 進(jìn)行改造，增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)能力。例如，通過基因編輯技術(shù)使 MSC 高表達(dá)某些具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，或者敲除與免疫原性相關(guān)的基因，進(jìn)一步提高 MSC 治療GVHD的效果和安全性。
MSC應(yīng)對(duì)GVHD具有廣闊的應(yīng)用前景，但仍需要深入的研究和探索，以解決當(dāng)前面臨的問題，推動(dòng)其在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用，為GVHD患者帶來更多的應(yīng)對(duì)選擇和更好的預(yù)后。
【注】文章內(nèi)容旨在科普細(xì)胞知識(shí)，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流分享，了解行業(yè)前沿發(fā)展動(dòng)態(tài)，不構(gòu)成任何應(yīng)用建議。
