發(fā)布時(shí)間：2024-12-25 瀏覽量：0
嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)免疫療法，開辟了腫瘤治療新紀(jì)元。近年來(lái)，CAR-T技術(shù)通過(guò)不斷改良優(yōu)化，在臨床腫瘤臨床中應(yīng)用取得了很好的效果。
12月12日，《科學(xué)》雜志公布了2024年度十大科學(xué)突破，CAR-T免疫細(xì)胞在自身免疫性疾病中的應(yīng)用成功入圍。“Science年度十大科學(xué)突破"是由《科學(xué)》雜志每年組織評(píng)選的一項(xiàng)活動(dòng)，旨在表彰一年中全球范圍內(nèi)最引人注目的科學(xué)研究成果。
在這個(gè)科技日新月異的時(shí)代，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的每一次突破都為我們帶來(lái)了更多的希望與可能。
關(guān)于CAR-T
PART 01
早在2013年CAR-T便獲選《科學(xué)》雜志評(píng)選的年度突破之一。近年來(lái)，CAR-T療法在血液腫瘤的治療中取得了顯著成效，被譽(yù)為“癌癥治療的新曙光”。
與傳統(tǒng)療法相比，CAR 的內(nèi)在特異性是其的天然優(yōu)勢(shì)，單個(gè) CAR-T細(xì)胞還可以呈指數(shù)級(jí)擴(kuò)增并殺死數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)腫瘤靶細(xì)胞。目前，隨著CAR組件的不斷改進(jìn)優(yōu)化，有關(guān)CAR-T療法的臨床研究越來(lái)越多。
CAR-T細(xì)胞治療在過(guò)去的10年取得了驚人的成果，已經(jīng)有多款CAR-T產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外上市，目前已經(jīng)上市的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品集中在CD19和BCMA 2個(gè)靶點(diǎn)，適應(yīng)癥也集中在血液腫瘤領(lǐng)域。另外還有多個(gè)靶點(diǎn)的多個(gè)血液腫瘤領(lǐng)域的適應(yīng)癥正在開發(fā)當(dāng)中。
CAR-T細(xì)胞—骨髓浸潤(rùn)利刃出鞘！
PART 02
CAR-T細(xì)胞的表型
1）記憶性T細(xì)胞表型特征
記憶性T細(xì)胞分為中央記憶性T細(xì)胞（Tcm）和效應(yīng)記憶性T細(xì)胞（Tem）。人體Tem和Tcm的區(qū)分主要依據(jù)兩點(diǎn):否產(chǎn)生速發(fā)性效應(yīng)功能:是否表達(dá)歸巢受體,從而決定這些記憶細(xì)胞是遷移到次級(jí)淋巴器官還是遷移到非淋巴組織。
中央型記憶細(xì)胞( central memory cells,Tcm)為表達(dá)CD45RO、CCR7和CD62L。后者使其能夠穿越HEV,遷入次級(jí)淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)。值得注點(diǎn)的是,初始T細(xì)胞也表達(dá)CCR7和CD62L.但與之相比Tcm對(duì)抗原的刺激更為敬感,較少依賴協(xié)同刺激,并可協(xié)助上調(diào)CD4OL的表達(dá)。通過(guò)對(duì)其TCR的激發(fā),Tcm主要產(chǎn)生1-2,并能迅速分裂,補(bǔ)充周圍器官中的效應(yīng)T細(xì)胞。此類細(xì)胞主要?dú)w至淋巴結(jié),其功能為接受抗原再次刺激后能快速產(chǎn)生效應(yīng)并上調(diào)CD4OL表達(dá):并且能高分泌L-2,并多次増殖,進(jìn)一步分化為效應(yīng)性細(xì)胞,可長(zhǎng)時(shí)間維持免疫記憶。
效應(yīng)性記憶T細(xì)胞( effector memory T cell，Tem)主要遷移至外周組織,受抗原刺激后立即產(chǎn)生兔疫效應(yīng),發(fā)揮細(xì)胞毒作用并分泌效應(yīng)分子。但分泌IL-2及增值能力低下、因比Tem維持免変記憶時(shí)間較、主要在免疫防御的第一線發(fā)揮作用。
△Nature 401, 659–660; 1999.Dual personality of memory T cells
2）記憶性T細(xì)胞在CAR-T治療中的作用
Martin Stach等構(gòu)建了CLL的體外模型，選擇CLL模型的原因除了腫瘤組織比較容易獲取之外，主要是因?yàn)楹虰-ALL相比，CLL對(duì)于CAR19的耐藥性更強(qiáng)。
最近的研究表明，CLL細(xì)胞可以直接抑制CAR19T的增殖和效應(yīng)功能，并啟動(dòng)CAR T細(xì)胞的凋亡。在此研究中，作者發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)IL-21可以更好的維持CAR-T細(xì)胞的Tcm表型，而Tcm表型有利于CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)入骨髓，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的增值和殺傷功能。
△Cytotherapy, 2020.Inducible secretion of IL-21 augments anti-tumor activity of piggyBac-manufactured chimeric antigen receptor T cells.
CAR-T細(xì)胞表面CXCR4表達(dá)在CAR-T治療中的作用
CXCR4趨化性受體對(duì)于造血和免疫細(xì)胞的骨髓歸巢具有獨(dú)特的重要性。WHIM綜合征患者的CXCR4基因GOF突變會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞在骨髓中的良好歸巢。轉(zhuǎn)染NK細(xì)胞過(guò)表達(dá)CXCR4或使用CXCR4 GOF突變體可用于白血病的過(guò)繼細(xì)胞治療。已經(jīng)探索了其他類似的方法來(lái)改善CAR-T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的運(yùn)輸，包括強(qiáng)制表達(dá)其他趨化因子，包括CCR4、CCR2b、CSF-1R，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)入實(shí)體瘤。
有報(bào)道表明（如下圖所示）mTORC1上調(diào)和隨后的CXCR4下調(diào)對(duì)CAR-T細(xì)胞增值的不利影響，從而損害CAR-T細(xì)胞的骨髓遷移及靶向CD33 CAR-T細(xì)胞的AML抗腫瘤活性。隨后，他們證明了用mTOR抑制劑進(jìn)行簡(jiǎn)單的離體預(yù)處理可能逆轉(zhuǎn)這種表型的能力。
△Clin Cancer Res . 2021.Lowering mTORC1 Drives CAR-Ts Home in Acute Myeloid Leukemia.
未來(lái)展望
PART 03
這些研究結(jié)果為CAR-T更好的浸潤(rùn)到骨髓，更好的發(fā)揮殺傷腫瘤的功能提供了更多的思路。一些早期結(jié)果表明，CAR-T療法的下一個(gè)進(jìn)展可能是在癌癥以外的領(lǐng)域，在其他疾病（如SLE、動(dòng)脈粥樣硬化、肝炎、結(jié)核等等）中CAR-T療法有著不凡的表現(xiàn)。
隨著研究的不斷深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信未來(lái)會(huì)有更多有需要的朋友受益于這一技術(shù)，重獲健康與希望。
【注】文章內(nèi)容旨在科普細(xì)胞知識(shí)，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流分享，了解行業(yè)前沿發(fā)展動(dòng)態(tài)，不構(gòu)成任何應(yīng)用建議。
