發(fā)布時(shí)間：2020-07-21 瀏覽量：0
CD19CAR-T治療B淋巴細(xì)胞白血病取得了驚人的成績(jī)，國(guó)外也已經(jīng)有2款的藥物上市，那么國(guó)內(nèi)的產(chǎn)業(yè)化道路還需要多久呢?除了血液瘤之外，CAR-T針對(duì)實(shí)體瘤的治療又面臨著怎樣的挑戰(zhàn)?今天我們就來(lái)聊一聊。
CAR-T療法，指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該細(xì)胞療法是通過(guò)基因工程技術(shù)，人工改造腫瘤患者的T細(xì)胞，在體外大量培養(yǎng)后生成腫瘤特異性CAR-T細(xì)胞，再將其回輸入患者體內(nèi)用以攻擊癌細(xì)胞的一種治療方法。
CAR-T治療實(shí)體腫瘤面臨的挑戰(zhàn)
1、實(shí)體瘤靶點(diǎn)選擇問(wèn)題
目前血液瘤中效果較好的靶點(diǎn)是CD19，CD19會(huì)在所有的B細(xì)胞上表達(dá)卻不在其他組織和血液細(xì)胞中表達(dá)，雖然在CD19CAR-T治療的過(guò)程中也會(huì)誤傷正常的B細(xì)胞，但是由于人體缺少B細(xì)胞帶來(lái)的副作用可控，因此， CD19是B淋巴細(xì)胞白血病的一個(gè)非常理想的靶點(diǎn)。
在實(shí)體瘤的靶點(diǎn)選擇過(guò)程中，腫瘤特異性抗原是理想的靶點(diǎn)，即該種抗原只在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，不在正常細(xì)胞中表達(dá)，用腫瘤特異性抗原作為實(shí)體腫瘤治療的靶點(diǎn)在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不會(huì)誤傷人體正常的細(xì)胞。而且理想的情況是特定腫瘤患者的所有腫瘤細(xì)胞表面均表達(dá)這種腫瘤特異性抗原，這樣能保證CAR-T細(xì)胞對(duì)所有腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，從而達(dá)到好的治療效果。
然而事實(shí)是實(shí)體瘤的腫瘤特異性抗原非常少，現(xiàn)在使用的腫瘤抗原多數(shù)缺少特異性，也稱(chēng)之為腫瘤相關(guān)抗原，這種抗原在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的同時(shí)，也在正常細(xì)胞中表達(dá)。用這種抗原作為CAR-T的靶點(diǎn)，不可避免的會(huì)出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。因此腫瘤相關(guān)抗原的選擇非常的困難，要保證脫靶效應(yīng)在可接受的范圍之內(nèi)，保證腫瘤CAR-T治療的安全性。
即使找到了安全的腫瘤相關(guān)抗原，是不是就能殺死所有的腫瘤細(xì)胞呢，答案是否定的。不能的原因是，實(shí)體腫瘤存在異質(zhì)性。腫瘤的異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一，是指腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中，經(jīng)過(guò)多次分裂增殖，其子細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，這也意味著即使是同一位患者一個(gè)部位的腫瘤也并非均表達(dá)相同的腫瘤相關(guān)性抗原。這就導(dǎo)致針對(duì)一種腫瘤相關(guān)抗原的CAR-T很難殺死所有的腫瘤細(xì)胞，而沒(méi)有別殺死的腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)分裂增值又會(huì)導(dǎo)致腫瘤的惡化，從而大大的影響療效。
因此，實(shí)體腫瘤的靶點(diǎn)選擇困難重重，是實(shí)體腫瘤CAR-T治療所面臨的第一個(gè)問(wèn)題。
2、實(shí)體瘤治療過(guò)程中問(wèn)題
CAR-T治療血液腫瘤之所以效果很好，除了有CD19這樣好的靶點(diǎn)之外，CAR-T細(xì)胞不存在遷移和浸潤(rùn)問(wèn)題也是重要的原因。血液腫瘤的腫瘤細(xì)胞大都存在于骨髓和血液中，CAR-T細(xì)胞經(jīng)過(guò)靜脈回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，血液環(huán)境是一種勻質(zhì)的環(huán)境，不存在CAR-T的遷移和浸潤(rùn)問(wèn)題。而CAR-T回輸之前的小化療也為CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增提供了足夠的空間。
然而，CAR-T要遷移到實(shí)體腫瘤部位就不是那么容易了。首先，從靜脈回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的CAR-T細(xì)胞要通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)實(shí)體瘤的瘤體部位。在這個(gè)過(guò)程中，高內(nèi)皮靜脈(HEVS)，被認(rèn)為是T細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)鍵，然而，這些血管在許多實(shí)體腫瘤中都是扭曲和不成熟的，尤其是在腫瘤的核心部位，這就成為CAR-T到達(dá)腫瘤的一道屏障。其次，實(shí)體瘤具有纖維組織的腫瘤屏障，這種物理的屏障會(huì)阻礙CAR-T細(xì)胞的進(jìn)入，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受攻擊。
因此，CAR-T細(xì)胞如何突破重重屏障進(jìn)入實(shí)體腫瘤內(nèi)部是實(shí)體腫瘤CAR-T治療所面臨的第二個(gè)問(wèn)題。
3、腫瘤微環(huán)境
即使少量的CAR-T細(xì)胞突破了種種屏障，進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境也非常不友好。
首先，實(shí)體腫瘤周?chē)殡S血管畸形和纖維結(jié)締組織增生，形成低氧、酸性、缺乏必需氨基酸(精氨酸、色氨酸等)、高滲透壓的微環(huán)境，不利于CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)激活增殖。
其次，實(shí)體瘤微環(huán)境中，有大量的抑制信號(hào)的調(diào)控，抑制CAR-T細(xì)胞的活性。微環(huán)境中不僅有TGF-β等免疫抑制因子、Treg等免疫抑制調(diào)控細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞表面也會(huì)表達(dá)多種免疫抑制信號(hào)。這些抑制信號(hào)綜合作用，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的活性被抑制，很難發(fā)揮好的治療效果。
因此，如何擺脫免疫微環(huán)境對(duì)于CAR-T細(xì)胞的影響，保持CAR-T細(xì)胞的增值和殺傷活性是實(shí)體腫瘤CAR-T治療所面臨的第三個(gè)問(wèn)題。
CAR-T療法商業(yè)化面臨著諸多挑戰(zhàn)
CAR-T治療實(shí)體腫瘤還是有很長(zhǎng)的路要走，那么即使是對(duì)于CAR-T治療血液腫瘤而言，其產(chǎn)業(yè)化的道路又有多長(zhǎng)呢?
01、適應(yīng)癥過(guò)于狹窄
目前CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域取得了很好的療效，還有龐大的實(shí)體腫瘤的市場(chǎng)有待突破。因此，如何實(shí)現(xiàn)在技術(shù)上的突破，擴(kuò)大CAR-T治療的適應(yīng)癥是以后CAR-T治療重要的方向之一。
02、知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題
國(guó)內(nèi)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系尚待完善，很多CAR-T治療的公司也不具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
03、藥物成本問(wèn)題
目前的CAR-T治療大都停留在個(gè)體化治療的階段，這也意味著這種療法在治療過(guò)程中需要因人而異，需要針對(duì)每個(gè)患者生產(chǎn)一批的產(chǎn)品，這直接導(dǎo)致療法成本飆升。同時(shí)，個(gè)體化的治療不利于大規(guī)模的工業(yè)化制造，而實(shí)驗(yàn)室人工操作模式的生產(chǎn)也不利于降低成本。
因此，通用CAR-T是以后CAR-T療法的一個(gè)重要方向。它有效的避免了個(gè)體化治療帶來(lái)的規(guī)模化生產(chǎn)的問(wèn)題，使“現(xiàn)貨”CAR-T細(xì)胞治療成為可能。任何腫瘤患者，想要接受CAR-T治療，都能在第一時(shí)間拿到CAR-T產(chǎn)品，這種模式一旦成為現(xiàn)實(shí)，將大大提高CAR-T產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程。
然而，異體的CAR-T治療有明顯的弊端，即會(huì)產(chǎn)生GvHD。所謂GvHD就是輸入的外來(lái)CAR-T細(xì)胞對(duì)于宿主正常細(xì)胞的攻擊。同時(shí)，宿主自身的免疫系統(tǒng)對(duì)于CAR-T細(xì)胞的也會(huì)有攻擊，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存活出現(xiàn)問(wèn)題。因此，要想讓通用CAR-T治療成為可能，我們需要通過(guò)一些常見(jiàn)基因編輯手段，如ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9，破壞CAR-T細(xì)胞TCR基因和MHC-Ⅰ基因，從而避免GvHD和宿主自身免疫系統(tǒng)對(duì)于CAR-T細(xì)胞的攻擊。
有不少同行和公司正在致力于通用CAR-T的研究，取得了一些成果，但是也有許多問(wèn)題需要進(jìn)行進(jìn)一步探索。通用CAR-T目前的臨床研究數(shù)據(jù)有限，需要更多的臨床數(shù)據(jù)，以確定通用CAR-T細(xì)胞的安全性和有效性。
通用CAR-T除了CAR-T療法普遍的CRS,CRES，骨髓抑制等副作用之外，通用CAR-T細(xì)胞制備時(shí)基因編輯過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)微量TCR陽(yáng)性和MHC-Ⅰ陽(yáng)性的CAR-T細(xì)胞，從而導(dǎo)致急性和慢性GVDH、排斥反應(yīng)等副作用，需要長(zhǎng)期的隨訪檢測(cè)結(jié)果來(lái)驗(yàn)證。
參考文獻(xiàn)
[1] Newick, Kheng, Edmund Moon, and Steven M. Albelda. "Chimeric antigen receptor T-cell therapy for solid tumors." Molecular Therapy-Oncolytics 3 (2016): 16006.
[2]Xia, An-Liang, et al. "Chimeric-antigen receptor T (CAR-T) cell therapy for solid tumors: challenges and opportunities." Oncotarget 8.52 (2017): 90521.
[3]Fesnak, Andrew D., Carl H. June, and Bruce L. Levine. "Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy." Nature Reviews Cancer 16.9 (2016): 566-581.
[4]Yu, Shengnan, et al. "Chimeric antigen receptor T cells: a novel therapy for solid tumors." Journal of hematology & oncology 10.1 (2017): 78.
注：本文來(lái)源〖研發(fā)部張慧慧〗，未經(jīng)允許禁止抄襲。侵權(quán)必究!